Autophagy丨畅磊团队与张增利团队合作揭示细胞力学通过NCOA4介导的 FTH1自噬调控铁死亡敏感性的分子机制

畅磊 教授与张增利教授课题组联合在 Autophagy 期刊发表了题为 Autophagy induced by mechanical stress sensitizes cancer cells to ferroptosis by NCOA4-FTH1 axis 的研究论文。 该研究揭示了细胞力学通过NCOA4介导的 FTH1自噬调控铁死亡敏感性的分子机制，强调了细胞力学微环境在铁死亡调控中的核心作用，并为临床放射治疗提供了新的研究视角 。

已有研究表明，细胞密度可影响铁死亡敏感性。例如，依赖细胞密度的钙黏蛋白可通过NF2-HIPPO通路调控ACSL4、TFRC等基因的表达，从而影响细胞对铁死亡的易感性。此外，在高机械力微环境中，富含多不饱和脂肪酸 （PUFA） 的中性三酰甘油 （TAG） 可大量积累，使细胞更易发生铁死亡。然而，这些研究主要聚焦于细胞密度对铁死亡的影响，而本研究进一步探讨了机械力微环境对细胞铁死亡敏感性中的作用。研究发现，细胞机械力微环境的改变可显著影响FTH1水平，进而调控细胞内游离铁含量，最终影响肿瘤细胞的铁死亡敏感性，揭示了细胞力学微环境与铁死亡之间复杂的相互作用。

细胞内游离铁离子主要受转铁蛋白受体 （TFR） 、铁泵蛋白1 （FPN1） 和 铁蛋白 （Ferritin） 共同调控。其中，铁蛋白由铁蛋白轻链 （FTL） 和铁蛋白重链 （FTH） 组成，可储存多达4000个铁原子，并主要通过自噬途径 维持细胞内铁稳态。在此过程中，NCOA4作为铁蛋白的选择性转运受体，通过相分离（phase separation）介导铁蛋白自噬，是维持细胞内铁稳态的关键机制。本研究发现，在低机械力环境下NCOA4水平显著降低，并且NCOA4与FTH1在相分离过程中的共定位减少，最终影响铁蛋白自噬及其下游铁代谢通路。这一发现进一步揭示了铁代谢、自噬及FTH1相分离与铁死亡之间的复杂关联，为细胞机械力通路调控铁死亡提供了新的理论基础。在小鼠肿瘤模型中，研究团队进一步探讨了机械力微环境与铁死亡诱导的协同作用。结果显示，联合肿瘤硬化剂 （增强肿瘤组织机械强度） 与铁死亡诱导剂或放疗可显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤重量。在肿瘤组织快速增殖阶段，由于细胞外基质重塑及胶原纤维沉积，实体瘤内部往往表现出较高的机械力微环境。这一现象提示，铁死亡诱导剂与常规放射治疗相结合可能成为提高实体瘤治疗效果的有效策略。

综上，本研究系统揭示了力学微环境在铁死亡调控中的关键作用，并表明NCOA4介导的FTH1自噬可能是调节铁死亡敏感性的核心机制，为放射治疗提供了新的干预思路和潜在治疗策略。

本研究的第一作者包括苏州大学放射医学与防护学院 2020 级硕士生罗辰宇、2022 级硕士生梁海生、博士后纪敏涛及叶才勇副研究员。 畅磊教授和张增利教授为本研究的通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2469129

制版人：十一

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