三优生物智能超万亿分子发现平台盘点及展望

转自：生物谷

美工：罗真真 何国红

排版：马超

2025年2月15日，三优生物对其智能超万亿分子发现平台的技术进行了盘点。作为三优生物智能超万亿分子发现平台的技术核心，智能超万亿分子库拥有高达十万亿的分子库容，针对单一靶标，能够获得数百到数千个先导分子。结合高通量的真核表达验证和多维度的成药性分析，该平台显著提高了创新生物药物研发的效率，在解决创新大分子药物发现中发挥着至关重要的作用。

三优生物智能超万亿分子发现平台由十大子平台组成，涵盖了多种分子类型。具体包括，万亿全人抗体发现平台、万亿共同轻链单抗发现平台、万亿2C型单域抗体发现平台、万亿4C型单域抗体发现平台、万亿环状多肽发现平台、万亿新型靶向蛋白发现平台、磁阵列小鼠免疫抗体发现平台、磁阵列羊驼免疫抗体发现平台、磁阵列兔免疫抗体发现平台和磁阵列犬免疫抗体发现平台。

十大子平台的相关信息如表1所示，十大子平台各具特征，可以广泛应用于治疗、诊断、检测和科研等领域。截至目前，智能超万亿分子库已经完成650多个分子发现项目，成功推动了上百个PCC项目，其中多个项目进入临床阶段，进一步表明，STAL平台可完成单抗药物、双抗药物、多抗药物、ADC药物、AOC药物、抗体与核素偶联药物、PDC药物和CAR-T免疫细胞疗法等主流药物分子的开发。

▼ 表1. 智能超万亿分子发现平台的应用范围及优势

一、智能超万亿分子发现平台盘点

1、万亿全人抗体发现平台

▶ 文库背景及历史

噬菌体展示技术是全人抗体开发的重要途径，在很多方面均展示出了杂交瘤抗体技术难以比拟的优点。市场上人源噬菌体展示抗体库普遍存在供体少、库容低、多样性低、亲和力低、成药性低等问题。为获得数量更多，质量更优的候选抗体，三优万亿全人抗体发现平台在2017年完成千亿全人抗体库概念设计，主要聚焦在成药性较高的抗体骨架序列，并同时规避掉假基因的存在，于2018年完成千亿全人抗体库的构建及验证；为了进一步扩大全人抗体库的库容，分别在2019年和2020年完成万亿全人抗体库和人源化半合成库的概念设计，并于2021年完成万亿全人抗体库和万亿全人半合成抗体库的构建及验证。

▶ 文库组成及特性

三优万亿全人抗体发现平台包括万亿全人抗体库和万亿全人半合成抗体库两大文库，总库容为2.16万亿。万亿全人抗体库是全人B细胞基因克隆后的重组抗体库，源自天然，成药性良好，先导分子中位数：300+；万亿全人半合成抗体库是源自全人B细胞，经重排后的抗体库，辅以工程设计，多样性高，先导分子中位数：300+。

▶ 文库案例及应用

截止目前，三优已完成200+全人抗体库的单靶点筛选，从三优超万亿全人抗体库筛出的先导分子平均可达数百。通过11个不同靶点进行筛选验证，如图1所示，共获得5069个具有独特序列的人源化抗体克隆，所得克隆数中位值是345个。从三优超万亿全人抗体库出来的分子亲和力往往可以达到Sub-nM至nM之间。图2为表达上清的分子亲和力分析，结果显示大部分抗体克隆亲和力在10-8~10-10 M之间。

▲ 图1. 万亿全人抗体库Binders数量统计

▲ 图2. 万亿全人抗体库亲和动力学统计

2、万亿共同轻链单抗发现平台

▶ 文库背景及历史

共同轻链构型的双特异性抗体可以很好的解决轻重链链错配的问题，且在结构上和天然的IgG型抗体高度一致。相比于各种非人体内大量存在的双特异性抗体构型，共同轻链构型的双特异性抗体在人体内的成药性和安全性将更好。三优万亿共同轻链单抗发现平台在2017年完成共同轻链抗体库初步概念设计，初步进行了共同轻链抗体的研究，于2018年完成十亿级共同轻链抗体库的构建，2019年完成十亿级共同轻链抗体库的验证。在2020年完成万亿共同轻链抗体库概念设计，从1800+轻链中经过层层筛选获得2条优异轻链，并于2022年完成万亿共同轻链抗体库的构建及验证。

▶ 文库组成及特性

三优万亿共同轻链单抗发现平台共由2条轻链，共计6个子库组成，总库容为1.12万亿。共同轻链单抗库是优选2条优异轻链搭配多样性重链的重组抗体库，源自全人天然抗体，轻链优选，重链多样，先导分子中位数：300+。可以一步获得针对于同一个靶点不同表位或不同靶点的共同轻链抗体；获得的共同轻链抗体为全人源抗体，可直接用于双特异抗体开发。

▶ 文库案例及应用

截止目前，三优已完成30+共同轻链抗体库的筛选验证，针对不同的靶点，平均可获得上百个序列独特、亲和力较好的先导抗体分子。通过7个不同靶点对共同轻链库进行筛选验证，结果如图3所示，共获得4942个具有独特序列的共同轻链抗体克隆，所得独特序列克隆平均数为706个。通过ELISA方法检测人源库(hRAL)和共轻库(CLC)候选抗体的结合活性。结果如图4所示，人源库候选抗体EC50在0.01-0.1之间的占比为94.44%，而共轻库候选抗体EC50在0.001-0.01之间的占比为78.95%。结果表明，共轻库候选抗体具有更高的亲和力。

▲ 图3. 万亿共同轻链抗体库Binders数量统计

▲ 图4. 万亿共同轻链抗体库亲和力统计

3、万亿单域抗体发现平台

▶ 文库背景及历史

单域抗体的人源化可以大幅降低驼源抗体的免疫原性，加速抗体药物的生产上市。为了克服传统单域抗体制备周期长、筛选工作量大、候选抗体数量少的缺陷，三优万亿单域抗体发现平台经历了四代文库的升级，于2018年完成百亿单域天然库的构建及验证，2019年完成超千亿单域抗体库的构建及验证，2020年完成人源化单域概念设计，采用人源化的骨架进行文库构建，并同时设计只有一对半胱氨酸和两对半胱氨酸的子库，并于2021年“万亿人源化单域抗体库”的构建及验证。

▶ 文库组成及特性

三优万亿单域抗体库，采用国际先进的引物合成技术以及具有较好成药性的人源化骨架构建而成，拥有独立知识产权，并匹配了全面的理化及生化分析进行筛选。“三优万亿单域抗体库”主要分为2C型单域合成抗体库和4C型单域合成抗体库，已建立的抗体库共包含16个子库，总库容达到4.07万亿，抗体骨架的人源化程度达到98%，先导分子中位数：600+。

▶ 文库案例及应用

截止目前，三优已完成60+单域抗体库的筛选验证，通过14个不同靶点对单域抗体库进行筛选验证，如图5所示，共获得9423个具有独特序列的人源化抗体克隆，所得克隆数中位值是606个。通过三优万亿人源化单域抗体库子库筛选获得的纳米抗体候选分子具有较好的亲和活性。所获得抗体的亲和力往往可以达到nM。如图6为构建全长后的分子亲和力分析，结果显示大部分抗体克隆都有较好的亲和力。

▲ 图5. 万亿单域抗体库Binders数量统计

▲ 图6. 万亿单域抗体库亲和动力学数据统计

4、万亿环状多肽发现平台

▶ 文库背景及历史

据统计，全球多肽药物市场规模2020年达到628亿美元，预计在2025年市场规模达到960亿美元，多肽药物市场具有巨大增长空间。多肽类药物有着特异性高、免疫原性较低、毒副作用较小、可适用胞内靶点等优势。建立多肽文库是多肽药物研发的关键，但是对于大多数药物研发公司来说构建文库将耗费大量时间和资金成本。鉴于此，三优生物万亿环状多肽库发现平台于2022年完成千亿多肽库的构建与验证，于2023年完成万亿多肽库的构建与验证。

▶ 文库组成及特性

三优环状多肽库遵循自然规律，辅以AI设计，融合标签蛋白，结合噬菌体展示技术进行高通量筛选，并匹配了全面的理化及生化分析进行验证。三优环状多肽库共有19个子库，多肽长度覆盖4~17个氨基酸，总库容达到3.05万亿。优选标签蛋白与天然环肽融合的环状多肽库，适用于PDC、口服、胞内靶点药物研发，先导分子中位数60+。

▶ 文库案例及应用

截止目前，三优已完成20+环状多肽库的筛选验证，将万亿多肽库筛选到的多肽分子A083，经过亲和力成熟后，用huPD-L1抗原蛋白进行ELISA亲和活性分析，抗原结合EC50约为0.04 nM，与对照抗体亲和力相当，结果如7所示。阻断huPD1与huPD-L1-CHO-K细胞的EC50为5.7 nM，阻断提升约10倍左右，结果如8所示。

▲ 图7. 多肽分子ELISA亲和活性检测

▲ 图8. 多肽分子FACS阻断活性检测

5、磁阵列免疫抗体发现平台

▶ 文库背景及历史

三优生物于2015年建立自主产权的噬菌体展示载体，将“多途径抗原库、抗体库”技术应用于创新型抗体药物开发，2016年整合杂交瘤技术与噬菌体展示技术，将小鼠免疫库推向商业化应用，2017年完成小鼠免疫抗体库升级，采用阵列式引物进行建库，进一步提高文库多样性，2018年推出羊驼免疫抗体库，2023年推出兔免疫抗体，2024年推出犬免疫抗体库。

▶ 文库组成及特性

三优磁阵列免疫抗体库，包含：小鼠免疫抗体库、羊驼免疫抗体库、兔免疫抗体和犬免疫抗体库，累计总库容达到1.05万亿，具体各免疫库参数见表2。可针对于不同的靶点类型(包括小分子)产生抗体，通过三优磁阵列免疫抗体库筛选获得的纳米抗体先导分子数量较多，通常可以达到数十个分子，分子亲和力较高。

▼ 表2. 三优磁阵列免疫抗体库技术参数

▶ 文库案例及应用

截止目前，三优已完成480+免疫库的筛选验证，通过12个靶点对免疫库进行了筛选验证，共获得了637个具有独特序列的抗体克隆，如9所示，所得克隆数中位值是55个。从免疫抗体库构建及筛选服务获得的抗体分子亲和力通常可达到nM水平，图10显示通过免疫库筛选获得的分子亲和力与对照抗体相当或显著优于对照抗体的分子。

▲ 图9. 免疫库Binders数量统计

▲ 图10. 免疫库分子ELISA亲和活性检测

二、智能超万亿分子库的发展

1、百万亿分子库平台建设规划

三优生物始终秉持“让天下没有难做的创新型生物药”的使命，将在智能超万亿分子库领域持续深耕，进一步启动百万亿分子库平台的建立，通过研发驱动、创新驱动，推动特色服务业务发展。在原有的十万亿分子库的基础上，百万亿分子库将会实现：

①文库类型更加丰富，在原有的十大子库基础上，进一步增加核酸分子库，小肽库，小分子文库等；

②通过AI辅助，进一步优化文库的设计，基于海量数据分析，进一步提升分子多样性和分子性能，进行个性化新型分子库构建；

③通过人工智能进行药物筛选，加速智能超万亿分子库的筛选效率、缩短研发周期、提升新药筛选的成功率。

2、智能化药物筛选平台建设规划

人工智能药物研发程序旨在开发抗体药物的虚拟筛选与设计优化技术，通过创新的生成式人工智能（AI）模型实现抗体药物的快速发现和优化。该技术将极大地提升抗体药物的研发效率，有助于解决目前抗体药物开发周期长、成本高、成功率低等难题。人工智能药物研发程序极大的缩短药物研发周期，提高药物研发成功率。

智能化药物筛选平台，拟在已上线的oneClick+双抗设计平台等多个应用程序的基础上，进一步开发AI药物筛选等应用程序。包括：

①分子从头生成，通过人工智能算法，从头设计和生成具有特定性质和功能的分子结构。突破传统药物发现模式，实现全新分子的设计和开发，拓展药物研发的范围和可能性；

②编码序列优化，通过人工智能算法，优化分子编码序列，提高分子的成药性和稳定性；

③创新分子库设计，基于人工智能和大数据分析，设计和构建具有创新性的分子库。提高药物筛选的效率和成功率，发现更多具有潜在应用价值的分子。从而进一步解决GPCR、离子通道、胞内蛋白等高难度靶点的药物开发难题，开发口服给药等新型给药方式。这些技术的快速发展使我们能够以更高的效率、更短的时间发现药物靶标，创造出符合临床需求的生物分子，用以应对多样化的科学和医疗挑战。

3、智能超万亿分子库发展展望

传统的药物研发周期长、成本高，而智能超万亿平台可以利用人工智能等技术，加速药物发现和开发过程，降低研发成本，提高研发效率。

展望未来，三优生物智能超万亿平台将朝着更加智能的方向发展。在发展方向上，面向5大方向，包括适应症、分子形式、应用场景、小程序和重要靶标。在分子种类上，涵盖6类分子，包括全人单克隆抗体、共同轻链抗体、人源化单域抗体、环状多肽分子、ADC分子和mRNA分子，为不同疾病的治疗提供多样化的分子工具。在应用场景上，适配8大场景，包括ELISA，WB，IHC，IF，IP-ID，FC，SPA，SPB。在技术融合上，融合7项AI程序，包括从头生成，表位预测，免疫原性预测，成药性预测，特异性预测，亲和力预测，one-click分子设计，提升研发的智能化水平。在疾病研究上，深耕9大人类疾病，包括肿瘤、自免、感染、代谢、眼科、神经、心血管、抗衰老及各种罕见病。在靶标探索上，针对10 万重要靶标，融合10大技术平台，展开深入研究，为开发更多创新药物奠定坚实基础。

通过十年的持续创新，三优生物智能超万亿分子库平台已经建立了全球领先的抗体药物发现体系。凭借十万亿级分子库和十大类分子库的设计，该平台成功解决了创新大分子药物发现中的关键难题，具备广泛的应用前景，特别是在肿瘤治疗、传染病防治、自身免疫疾病和罕见病治疗等领域。高效筛选、精准优化和快速迭代的能力为全球抗体药物的开发提供了强有力的支持。未来五年，超万亿分子库将会持续升级为百万亿分子库，结合人工智能和高通量筛选技术，能够更精准地预测药物性质，从而显著提高药物研发的效率和成功率。这将极大地拓展我们探索潜在药物分子的空间，加速新药发现的进程。三优生物将持续推动与全球专业团队的深度协作，共同加速高难度疾病领域的药物研发进程，为患者带来更多突破性治疗方案。

（转自：生物谷）