威斯康星麦迪逊大学唐维平JACS：铑(II)和手性磷酸共催化的选择性O-H插入反应实现糖苷立体发散的O-烷基化

导读

碳水化合物是具有重要生物功能的分子，但其合成在化学上极具挑战性。对碳水化合物的选择性合成和修饰对于研究其生物功能至关重要。在碳水化合物的合成中，控制化学选择性、区域选择性和立体选择性是核心主题。实现碳水化合物衍生物的全套立体异构体合成，将极大地提高生物研究和药物发现中构建化合物库的效率。然而，在有机化学领域，选择性地官能化碳水化合物中看似相同的羟基仍然是一个长期存在的挑战。在碳水化合物合成中，精确控制催化反应中新形成手性中心的相对构型是一个重要的合成难题。在本研究中，威斯康星麦迪逊大学唐维平团队开发了一种高效的立体可控 O-烷基化方法，通过 Rh(II)/手性磷酸催化的金属卡宾体插入，实现了对碳水化合物羟基的选择性修饰。该体系条件温和且稳定，对多种底物均表现出优异的选择性，具有较高的区域选择性和立体选择性。此外，该策略为立体多样性合成提供了广阔的应用前景。

正文

碳水化合物在生物系统中具有重要功能，但其选择性修饰仍然是合成化学的一大挑战。现有的糖类分子中O-烷基化方法大多难以同时实现区域和立体选择性，立体发散性的O-烷基化更是鲜有报道。该工作采用了Rh(II)催化的金属卡宾插入策略，通过不同金属催化剂和手性磷酸催化剂的筛选，确定Rh₂(OAc)₄和(S)-CPA的组合可有效控制产物的立体选择性。研究了保护基和溶剂对反应的影响，并优化了反应条件，使得不同糖类底物均能高产率、高选择性地反应。该反应可实现对于单羟基，双羟基，三羟基甚至复杂二糖的选择性插入反应，获得不同构型的糖衍生物。

通过应用不同的单/双羟基底物，该反应可以实现立体发散的插入反应来得到S或者R构型的产物，并由此提出了手性磷酸参与形成的氢桥键过渡态，从而决定产物的绝对构型。

这些O-烷基化产物可作为糖基化反应的关键中间体，在C2-处作为导向基团，通过十氢萘类过渡态，选择性的形成α或β的二糖以及进一步衍生，拓展了其在糖化学和药物化学中的应用。

该方法为糖苷的立体可控修饰提供了新的解决方案，在糖类化学、药物发现和复杂生物分子的合成方面具有广泛的应用潜力，为精准合成糖类衍生物提供了重要工具。

作者简介

唐维平教授，威斯康星大学麦迪逊分校药学院Janis Apinis教授，Vilas杰出教授和化学系兼职教授，药物化学中心主任，UW Carbone Cancer Center药物研发中心主要负责人之一。1997年本科毕业于北京大学化学学院，1999年于美国纽约大学获得硕士学位，2005年于斯坦福大学获得有机化学博士学位。随后作为博士后进入哈佛大学和布罗德研究所 (Broad Institute of MIT and Harvard) 学习化学生物学和药物化学，2007年完成博士后研究工作，同年任职于威斯康星大学麦迪逊分校。唐维平教授课题组研究方向早期致力于有机小分子催化的不对称卤化反应，有机金属催化的环加成反应和复杂天然产物合成反面的研究。近年研究方向集中于糖和糖基共轭物的合成、小分子蛋白质降解剂和抗体共轭物降解剂在疾病治疗中的应用，包括开发蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs），分子胶 （molecular glue）， 和溶酶体靶向嵌体 (LYTACs) ，分别用于降解细跑内和细胞外蛋白，以及相关机制的研究。在威斯康星大学独立研究以来发表论文超过130篇，包括Nat. Commun., ACS Cent. Sci.，J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem., Cell Chem. Biol., ACS Chem. Biol. 等。获得新药发明专利多项。欢迎对药物化学和糖化学有兴趣的博士后和博士生申请加入。

文献详情：

Rh(II) and Chiral Phosphoric Acid Co-catalyzed Selective O−H Insertions for Stereodivergent O‑Alkylation of Glycosides

Jicheng Wu, Peijing Jia, Hua Tang, Deqin Cai and Weiping Tang*

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.4c14614

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