糖尿病免疫筛查进展如何？ 周智广教授团队盘点

2024年度盘点

YEAR-END SUMMARY

1型糖尿病（T1DM）是由多种复杂因素驱动的自身免疫性疾病，其发病率在全球范围内持续攀升。2024年一项荟萃分析表明，中国的T1DM年均发病率增幅达6.5%～14.2%；30余年间，中国T1DM发病率增加了2.7倍。

针对T1DM防控的严峻形势，倡导防治关口前移，通过早筛、早诊、早干预的疾病管理策略对改善患者预后具有重要意义。进行早期筛查的目的不仅在于及时发现亚临床期患者并帮助其平稳过渡到临床阶段，降低糖尿病酮症酸中毒（DKA）的发生风险，还在于利用现有的疾病修饰疗法来延缓胰岛β细胞被破坏。

近年来，多项研究在糖尿病免疫筛查、免疫治疗领域取得了重要突破，包括T1DM高危人群筛查策略的优化，以及抗CD3单克隆抗体替利珠单抗（teplizumab）在2期T1DM中的里程碑式应用等，为T1DM的早诊早治提供了新契机。随着研究的不断深入和技术的进步，T1DM的未来将会更加值得期待。

一、T1DM分期

T1DM可分为3期：1期为免疫紊乱期，存在胰岛自身免疫紊乱（≥2个胰岛自身抗体阳性），血糖正常，无临床症状；2期为血糖异常期，此阶段存在胰岛自身免疫，处于糖尿病前期，但尚无临床症状，5年内进展为T1DM的风险约为75%；3期为临床症状期（糖尿病期），血糖达到糖尿病诊断标准，出现典型的临床症状和体征。

当患者进展到3期后期，往往为胰岛功能衰竭的阶段，代表了自身免疫过程的晚期，估计80%或更多的β细胞已经功能丧失或被破坏。

因此，针对T1DM高危人群进行筛查，识别高危或亚临床期T1DM个体，为其提供合适的干预措施，以延缓疾病进展；同时降低T1DM患者急性和慢性并发症的发病率及死亡率，具有重要意义。

二、胰岛自身抗体检测技术的进展

约10%的新确诊T1DM儿童有一级亲属患病，因此，未来T1DM高危人群的筛查会向基于人群的筛查发展，采用多重检测技术以可靠的精度和可重复性同时检测所有4种胰岛自身抗体具有十分重要的意义。

然而，目前的抗体检测“金标准”放射结合法（RBA）不适用于抗体的多重自动化检测。

基于此，一项研究通过使用自动化多重抗体检测凝聚-PCR（ADAP）技术，在2300名1～10岁、新诊3期T1DM患者和2495名对照者中，以通过自动化多重ADAP与标准RBA进行比较，对胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶-2自身抗体（IA-2A）和锌转运体8自身抗体（ZnT8A）进行检测，以确立诊断准确性。

结果显示，与传统的放射结合测定相比，ADAP具有相似或更优的敏感性、特异度、受试者工作特征曲线（ROC）下面积，能够有效检测自身抗体；ADAP可同时分析多种不同的自身抗体，样本量仅需4 μl，可作为T1DM筛查方法应用，并适用于大规模自身抗体筛查。

三、高危人群筛查策略的优化

1. 《JDRF国际共识：早期T1DM监测指导》

2024年6月24日，题为“早期T1DM监测指导共识”的专题研讨会在第84届美国糖尿病学会（ADA）科学年会期间召开。该共识的制定由Breakthrough T1D [前身为青少年糖尿病研究基金会（JDRF）] 牵头，得到了欧洲糖尿病研究协会（EASD）、ADA、美国临床内分泌医师协会（AACE）、美国糖尿病学学会（ACD）、糖尿病管理和教育专家协会（ADCES）、澳大利亚糖尿病学会（ADS）、国际儿童和青少年糖尿病学会（ISPAD）、糖尿病先进技术和治疗协会（ATTD）、内分泌学会和国际JDRF等的支持，为初级保健和内分泌科医务人员提供了关于T1DM高危人群护理和监测的指导。

与2022年《ISPAD临床实践共识指南：儿童和青少年1型糖尿病的分期》 相比， 该共识不仅涵盖了儿童青少年、成人和孕妇，并首次提出高危或0期T1DM的定义 （指单一抗体或暂时单一抗体阳性的个体）；首次对自身抗体阳性人群的教育或社会心理支持、0期个体的监测、何时开始使用胰岛素提出具体建议，填补了相关领域的空白。

该共识从多个方面提供了一系列建议：

• 初级保健提供者和内分泌学家应该协作管理T1DM自身抗体阳性人群；

• 当筛查出≥1种T1DM自身抗体呈阳性时，应检测第二份样本以进行确认；

• 单一自身抗体阳性比多种自身抗体阳性的T1DM进展风险低；

• 早期T1DM患者应定期接受医疗监测，包括血糖监测、关于糖尿病和DKA症状的常规教育，以及心理社会支持；

• 应向2期T1DM患者提供参与试验或获得批准的治疗；

• 所有参与监测和管理T1DM儿童和成人的卫生专业人员都有责任为其提供教育。

2024年10月，国际疾病分类第十版（ICD-10）新增了3种编码，专门用于E10-A分类下的早期T1DM：E10-A0用于非特定症状前T1DM；E10-A1用于1期；E10-A2用于2期。这推动了临床范式的改变，旨在使高危人群得以早期识别。

2. 《中国1型糖尿病高危人群筛查、监测与管理专家共识》

构建T1DM高危人群筛查的最佳实践模式，需要综合考量多种因素，包括筛查人群、筛查方法、地理区域等。 基于此，2024年11月《中国1型糖尿病高危人群筛查、监测与管理专家共识》发布，为中国T1DM高危人群的筛查、监测与管理提供了系统指导意见。

高危人群筛查是预防T1DM的重要基础。该共识提出的筛查方案： 通过胰岛自身抗体检测、遗传风险评估及代谢指标监测，明确高危个体并评估发病风险，并及时启动早期干预，有助于实现疾病的早期和有效控制 。

筛查人群

T1DM高危人群主要包括3类：

• 经典T1DM和成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者的一级亲属患病率（约6%）显著高于普通人群（约0.4%），建议对T1DM一级亲属（1～45岁）进行筛查；

• 有条件的可以对其他高危人群进行筛查，包括少数自身免疫病（AID）如自身免疫甲状腺病、乳糜泻患者，T1DM与其他AID共病的发生可能与共享部分遗传易感基因有关；

• 普通人群中的高风险个体：携带T1DM HLA-DQ/DR易感基因型或遗传风险评分（GRS）较高的个体，也属于T1DM高危人群。

抗体优先筛查

对所有一级亲属进行胰岛自身抗体（IAb）检测，至少一种抗体阳性者需要进一步评估糖代谢和β细胞功能。

推荐采用4种IAb对T1DM高危人群进行筛查，包括IAA、GADA、IA-2A和 ZnT8A。

需强调IAb检测方法对于结果的准确性至关重要，放射配体法（RLA）是检测的“金标准”，亦可采用通过国际标准化计划（IASP）评估或与RLA比对后所确认的化学发光法（CLA）、桥联酶联免疫吸附法（ELISA）等。

对于首次IAb筛查呈阳性者，建议在3个月内复核，若两次及以上结果阳性则可以确定。

IAb筛查阳性者，及时进行血糖监测

对于IAb筛查阳性者，推荐进行血糖指标检测，以判定T1DM分期，并更好地预测患病风险。 其中，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）是T1DM分期诊断的“金标准”，结合糖化血红蛋白（HbA 1c ）和随机血糖检测，可更全面评估糖代谢状态。

预防干预

对明确高风险的个体（如2期T1DM），建议评估是否可应用CD3单抗等免疫疗法，或参与已获批的临床试验以延缓疾病进展。

此外，共识强调对高危人群进行分类管理，动态评估疾病进展，预防急性并发症，及时制定干预方案，并优化管理策略，具有临床实操性。

3. 《中国糖尿病防治指南（2024版）》

2024年12月，《中国糖尿病防治指南（2024版）》 发布，新增“1型糖尿病”章节。可以看出，随着相关临床研究证据持续丰富，该指南不再局限于2型糖尿病。

该指南提出， 针对高危人群（一级亲属等）进行IAb检测筛查亚临床期T1DM，可以实现早期诊断和降低DKA的发生风险，并进行了A类推荐 。

此外，该指南提出，对于普通人群及T1DM一级亲属进行一级预防，防止自身免疫紊乱，但目前尚缺乏有效措施；针对1期和（或）2期T2DM进行二级预防，旨在阻滞或延缓已发生的自身免疫反应进程，防止进展为3期T1DM，并提出teplizumab可有效延缓8岁以上2期T1DM患者进展为3期。

4. 《2024法国专家立场声明：一级亲属的临床前1～2期1型糖尿病的筛查和护理》

筛查人群

建议对T1DM患者的一级亲属包括子女、父母、兄弟姐妹和同父异母兄弟姐妹进行筛查；首次筛查可在2～4岁之间进行，筛查年龄可延伸至45岁。

抗体筛查实验室所应具备资质

使用经过IASP验证的检测方法，针对目标人群和年龄组（如儿童和成人）应设定相应阳性阈值。

可采用的抗体检测方法

现有检测方法质量差异较大，可使用不同的技术：放射性结合或非放射性检测，使用荧光素酶免疫沉淀系统（LIPS）或“桥接”技术，如电化学发光（ECL）或ELISA 。

已开发简化的检测方法，专门用于筛查目的，包括：

• RSR 2Screen或3Screen检测：可提供GAD/IA-2或GAD/IA-2/ZnT8的自身免疫抗体（aAb）联合检测结果，即不区分是哪种aAb阳性。该检测方法不包括IAA，但仍可用于初步筛查。该方法只需少量血清，且可以在毛细血管血样上进行检测。

• ADAP检测：利用aAb的多价性，将抗原—DNA偶联物聚集在一起。仅当aAb与其抗原结合时，DNA才通过PCR扩增。这项敏感技术可同时测量所有4种aAb（包括IAA），以及用于乳糜泻筛查的抗组织转谷氨酰胺酶抗体，并提供每种aAb的单独检测结果。该方法可在吸水纸上的毛细血管血样点进行检测。

筛查Abs种类

筛查应包括测量≥2种aAb，包括IAA、GADA和IA-2A。鉴于其频率，可以优先考虑IAA和GADA。然而，由于IAA测量难度最大，GADA和IA-2A可作为一线选择。ZnT8A不是一线筛查所必需的。

适合毛细血管血样采集的简化筛查方法（2Screen/3Screen ELISA，ADAP IAA/GADA或IAA/GADA/IA-2A）特别适用于筛查。无论选择哪种检测方法，任何阳性结果都须通过标准化中心在3个月内进行第二次静脉血样检测确认。

该专家立场声明强调，在T1DM一级亲属儿童期进行早期筛查，并推荐使用一些简化的IAb检测方法。

总结与展望

2024年，多部指南与共识均聚焦于T1DM高危人群的筛查、监测与管理，共同为T1DM高危人群的防治提供了科学、系统的指导，为早期干预提供了清晰路径 。

在中国进一步开展高危人群的自然病程研究及筛查、监测与管理工作，结合技术进步和完善的服务体系，能够更有效地延缓T1DM的发生发展，减少并发症，改善患者生活质量。

作者信息：

曹楚晴 周智广

中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 糖尿病免疫学教育部重点实验室

中国国家代谢性疾病临床医学研究中心 湖南长沙

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