Nature︱工程化心肌同种异体移植实现心衰治疗的新突破

撰文 | 咸姐

心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段，其核心病理特征为心脏泵血功能受损，无法满足机体代谢需求。随着人口老龄化和心血管疾病发病率的上升，心力衰竭已成为全球性重大健康问题，导致高死亡率和致残率，给医疗系统带来沉重负担。目前，心力衰竭的治疗手段主要包括药物治疗、器械辅助治疗和心脏移植。药物治疗虽能缓解症状、延缓病情进展，但无法修复受损心肌；器械辅助治疗虽有一定效果，但适用范围有限且存在手术风险；心脏移植虽是终末期患者的最后选择，但供体短缺和术后免疫排斥等问题限制了其广泛应用。

近年来，再生医学的发展为心力衰竭治疗带来了新希望。基于诱导多能干细胞 （iPSC） 衍生的心肌细胞 （CM） 和基质细胞 （StC） 构建的工程化心肌（engineered heart muscle,EHM） 成为研究热点。iPSC技术可将成体细胞重编程为多能干细胞，进而分化为功能性心肌细胞。EHM通过将这些细胞嵌入生物材料中，构建出具有一定结构和功能的组织工程化心肌，有望实现心肌的再肌化，改善心脏功能。然而，这一技术在临床应用中仍面临诸多挑战，包括如何实现足够的心肌细胞保留以产生持久的治疗效果，以及如何避免不可接受的副作用，如心律失常和肿瘤生长。此外，小动物模型的研究结果可能无法准确预测大动物和人类中的治疗效果，尤其是当这些研究涉及异种移植时。因此，目前急需在更接近人类生理和病理条件的模型中验证这些技术，以确保其安全性和有效性。

近日，来自德国心血管研究中心的Wolfram-Hubertus Zimmermann团队在Nature上在线发表了文章Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans，利用恒河猴模型验证了利用iPSC衍生的心肌细胞和基质细胞构建的EHM异种移植在治疗心力衰竭中的可行性和安全性，证明EHM移植能够在不引发不可接受的副作用（如心律失常和肿瘤生长）的情况下，实现心肌的再肌化，并改善心脏功能。

为了推进组织工程心脏修复技术的发展，并最终实现心肌再肌化的临床应用，本文研究团队从德国的保罗·埃尔利希研究所 （Paul-Ehrlich-Institut） 获得了关于最适合临床转化的动物模型的指导。考虑到异种移植的局限性和临床自体移植的技术挑战，他们建议在大型动物模型中进行同种异体移植研究。而由于大型动物物种中稳定多能干细胞的稀缺性，研究人员最终选择了恒河猴作为模型动物，因为其生理和病理特征与人类较为接近，且研究团队已经成功为其生成了iPS。

研究人员从恒河猴和人类的iPSC中分化出心肌细胞和基质细胞，并将其包埋在牛胶原Ⅰ型水凝胶中，制成EHM。通过流式细胞术和单核RNA测序 （snRNA-seq） 验证了EHM的细胞组成和纯度，确认EHM中主要包含心肌细胞和基质细胞，且无残留的多能干细胞污染。此外，EHM在体外表现出良好的收缩功能，为后续的动物实验和临床试验奠定了基础（图1）。

图1 EHM制作及其表征

在进行非人灵长类动物移植研究之前，研究人员首先评估了恒河猴EHM在广泛使用的缺血-再灌注 （I/R） 损伤的无胸腺裸鼠模型中移植的可行性。实验结果表明，活的EHM能够在体内存活并保持其功能特性，显著改善心脏功能，且未引发明显的免疫排斥反应或肿瘤形成。随后，研究人员分别在健康恒河猴和I/R损伤慢性心力衰竭恒河猴 （局部和整体心脏功能稳定下降） 模型中移植EHM，以评估EHM的安全性和有效性。实验分为多个队列，分别测试了不同剂量的EHM （4-20×106细胞/千克体重） 对心脏功能的影响，并且设计了不同的免疫抑制方案。通过磁共振成像 （MRI） 和组织病理学分析，研究人员评估了EHM的保留、血管化以及对心脏功能的改善效果。结果表明，EHM移植后能够长期保留 （长达6个月） ，并且实现了功能血管化，而且没有观察到心律失常或肿瘤生长等严重副作用。EHM移植显著增厚了目标心肌壁，目标心肌壁的收缩功能也显著增强，并且在心力衰竭模型中改善了心脏的局部和全局功能。研究还发现，使用他克莫司 （tacrolimus） 和甲泼尼龙 （methylprednisolone） 的联合免疫抑制方案能够有效支持EHM的长期保留。在停止免疫抑制后，EHM被排斥，表明免疫抑制对于EHM移植的成功至关重要。

基于动物实验的成功，研究人员获批在一名晚期心力衰竭患者中进行了EHM移植的临床试验，以研究通过心外膜植入EHM同种异体移植物进行组织工程心脏修复的安全性和有效性。该患者在植入10倍剂量的EHM后，经过3个月的随访观察，心脏功能得到了显著改善。具体表现为左心室射血分数 （LVEF） 从基线的35%提高到39%，左心室舒张末期容积 （LVEDV） 从104 mL降低到78 mL，左心室收缩末期容积 （LVESV） 从68 mL降低到48 mL。此外，通过组织病理学分析，研究人员在患者的心脏组织中发现了移植的心肌细胞，并且这些细胞成功保留并实现了功能血管化（图2）。值得注意的是，在整个治疗过程中，患者未出现心律失常、肿瘤生长或其他与EHM植入相关的严重不良事件。这些结果不仅为EHM技术的临床应用提供了有力的初步证据，还支持了EHM作为晚期心力衰竭患者心脏移植治疗的潜在适用性。

图2 心衰患者EHM移植

综上所述，本研究通过在非人灵长类动物和人类中进行EHM移植，证明了基于iPSC的心脏修复技术的可行性和安全性。EHM移植能够在不引发严重副作用的情况下，实现心肌的再肌化，并改善心脏功能。这一发现为心力衰竭的治疗提供了一种新的、有潜力的策略，有望在未来成为一种有效的治疗手段。未来的研究将进一步探索EHM移植的长期效果和潜在的优化策略，以期为更多的患者带来希望。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08463-0

制版人：十一

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