北京
药物开发过程中，临床前研究通常依赖于动物模型来预测人体内药物的代谢行为。然而，由于不同物种之间在药物代谢酶表达和活性上的显著差异，某些药物在动物模型中的代谢情况可能无法准确反映其在人类体内的实际表现。这种现象被称为“种属陷阱”（species trap）。对于由醛氧化酶（Aldehyde Oxidase, AO）介导代谢的化合物，这一问题尤为突出。AO是一种细胞质酶，在肝脏中负责催化多种含氮杂环和芳香醛类化合物的氧化反应。由于AO在不同物种中的表达水平和活性存在显著差异，特别是犬肝中几乎不表达AO，因此选择不恰当的临床前动物模型可能导致对药物代谢途径和毒性评估的严重误判。
AO（醛氧化酶）
AO是一种黄嘌呤氧化酶家族成员，主要分布于肝脏和其他组织细胞质中，可以用肝S9或者肝胞浆液进行评价。其催化底物包括含氮杂环、芳香醛类和某些羰基化合物,其重要性在近年来受到越来越多关注。AO催化反应通常涉及：氧化底物分子（如氮杂环转化为羧酸或羟基产物）；伴随还原反应（如氧气被还原为过氧化氢）。
选择不适当的动物模型可能导致以下问题：
1.低估或忽视经由AO代谢清除率：例如，在犬中测试时，由于缺乏肝脏AO活性，候选药可能显示出较长半衰期，而在人类体内则因经由AO清除而暴露量显著降低。
2.毒性风险评估失准：若候选药或其经由AO生成的代谢产物具有毒性，而所用动物模型缺乏相应活性，则可能错过潜在毒副作用信号，从而增加后续临床试验失败风险。
建议
为了避免因种属陷阱导致的数据偏差，假如出现肝细胞的清除率高于肝微粒体或者微粒体的稳定性不依赖于NADPH，则提示非CYP酶参与药物代谢，此时需要对例如AO/XO、FMO、MAO等非CYP酶进行研究。
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