Nat Commun丨林炜团队揭示抗结核潜伏感染药物新型靶标与作用机制

近日，南京中医药大学医学院林炜教授团队、鼓楼临床医学院感染科李婕教授团队、浙江大学医学院冯钰教授团队合作在Nature Communications杂志上发表了题为Structural insights into transcription regulation of the global OmpR/PhoB family regulator PhoP from Mycobacterium tuberculosis的研究成果。该研究解析了结核分枝杆菌毒力因子PhoP与靶标基因启动子DNA及RNA聚合酶的复合物电镜结构，揭示了PhoP灵活调控磷源、氮源压力应激基因转录的双重转录调控机制，为全面认识结核分枝杆菌在宿主体内的逆境生存调控机制奠定了基础。

结核病，是由结核分枝杆菌感染导致的一类慢性传染性疾病。据世界卫生组织 （WHO） 数据显示，2024年全球结核病发病人数约为1080万，死亡人数约为125万。目前，对于活动性结核病患者的治疗主要采用以利福平、异烟肼、链霉素等为抗感染药物的长期联合治疗方案。经过治疗后，大部分侵入人体的细菌被清除，但是仍有小部分耐药菌以休眠的形式潜伏在宿主体内，造成持续性感染。全球大约25%的人属于结核病潜伏感染者，破解结核潜伏感染问题已成为开发新型抗结核感染药物的主要难点。

转录是病原微生物的核心生命活动，由高度保守的RNA聚合酶执行，多样化的转录因子调控转录起始是病原微生物高效调控应激基因表达快速响应环境压力变化的关键步骤。结核分枝杆菌是胞内寄生菌，面对逆境条件已进化出多种信号传导系统，其中双组分信号传导系统的组氨酸激酶和应答调控蛋白在细菌应对复杂环境压力、提高适应性方面发挥了重要作用。在放线菌属细菌中，PhoP不仅在磷酸盐匮乏的情况下，参与激活磷酸盐代谢相关基因的转录，同时还可与氮代谢应答调控蛋白GlnR协调抑制氮代谢基因amtB的转录。作为双功能的应答调控蛋白，PhoP全局性调节磷、氮、碳代谢基因的转录，并通过调节参与毒力、脂质合成、缺氧等100多个基因的表达而重塑结核分枝杆菌的转录调控网络，对结核分枝杆菌在宿主体内的潜伏感染发挥着关键作用，但其转录激活与抑制的分子调控机制并不清楚。

图1 结核分枝杆菌PhoP依赖型转录激活复合物的冷冻电镜结构

本研究运用冷冻电镜技术解析了三种结核分枝杆菌全局性调控蛋白PhoP依赖型转录激活复合物 （PhoP-TACs） 的结构，并构建了一种PhoP依赖型转录抑制复合物 （PhoP-TRC） 的调控模型，揭示了PhoP如何与启动子DNA、RNA聚合酶作用双重调控下游基因转录的分子机制。在PhoP-TACs中，PhoP的C端DNA结合结构域可分别首尾相连串联成二聚体、四聚体或六聚体的方式特异识别启动子DNA上的相应结合位点 （PHO box） ，PhoP的N端应答结构域通过与RNA聚合酶的保守结构域广泛相互作用而进一步稳定复合物结构，促进转录起始。在PhoP-TRC中，一个PhoP二聚体通过PhoP-PHO box、PhoP-GlnR和αCTD-DNA 相互作用竞争性结合启动子DNA上游的GlnR结合位点，并显著扭转DNA。PhoP 通过这种独特结合产生的空间位阻效应阻止额外GlnR分子的结合，进而发挥“竞争性抑制”转录的作用。该研究系统揭示了结核分枝杆菌PhoP依赖型双重转录调控机制及共性调控元件，深化了对结核分枝杆菌磷源、氮源饥饿压力应激调控的认识，可为抗结核潜伏感染药物研发提供新靶标和新思路。

图2 PhoP依赖型的转录激活与转录抑制调控模型

南京中医药大学为该论文的第一作者和通讯作者单位，南京中医药大学林炜教授、史婧副教授，南京中医药大学鼓楼临床医学院李婕教授，浙江大学医学院冯钰研究员为该论文的共同通讯作者，南京中医药大学史婧副教授、研究生冯贞贞、宋倩以及浙江大学医学院博士生温瑷嘉为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56697-x

制版人：十一

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