Cell | 转录起始图谱揭示早期哺乳动物发育中基因和转座子表达的调控机制

撰文 | 格格

胚胎基因组激活（EGA） 是哺乳动物早期胚胎发育的一个关键阶段，标志着胚胎从依赖母体转录物转变为自身基因组转录的开始【1-2】。EGA过程中，胚胎会经历染色质重编程，包括组蛋白修饰的重建和转录因子（TF） 的重新结合，从而开启大量基因的表达【3-5】。然而，如何精确调控数千个基因在EGA期间的转录活动，目前尚不清楚。哺乳动物基因组中约有一半由转座子（TEs） 和其残留物组成，它们在进化过程中变得片段化。一些研究表明，TEs在EGA期间参与了胚胎转录组，并可能发挥调控作用。例如，小鼠ERVL LTR MT2_Mm被发现具有与人类hERVL和LINE L1相似的表达模式和调控序列。然而，缺乏对哺乳动物中TE表达和调控的全面研究，限制了我们对它们在早期发育中作用的了解。

近日，来自德国慕尼黑亥姆霍兹慕尼黑研究中心表观遗传学和干细胞研究所的Maria-Elena Torres-Padilla研究团队合作在Cell杂志发表了文章An atlas of transcription initiation reveals regulatory principles of gene and transposable element expression in early mammalian development。该研究旨在通过构建哺乳动物早期发育中基因和转座子表达的转录起始图谱，来探索其调控机制和潜在功能。

首先，研究人员开发了一种名为Smart-seq+5’的新技术，用于更准确地捕获和量化转座子的表达。Smart-seq+5’基于Smart-seq2技术，通过分子拥挤和改进的转座酶片段化策略来捕获转录本5’末端的碱基，从而实现高灵敏度、全长转录本覆盖和同时捕获单个细胞和单个胚胎中的5’末端转录本信息。实验验证了Smart-seq+5’在5’端映射和TSS识别方面的准确性，表明该技术能够保留Smart-seq2的高灵敏度、全长转录本覆盖和通量，同时允许同时识别 TSS，而无需使用其他技术，如 CAGE。

其次，研究人员对五种哺乳动物物种 （小鼠、猪、牛、兔和猕猴） 的332个单胚胎在不同发育阶段进行了转录组测序，涵盖了胚胎基因组激活（EGA） 之前、期间和之后的不同阶段。研究发现，转座子转录在所有物种和所有发育阶段都普遍存在，包括DNA转座子。研究人员识别了19,657个由转座子驱动的基因转录本，这表明在早期发育过程中，转座子被广泛地利用。此外，转座子的表达动态在物种之间表现出相似性和物种特异性模式，这表明它们存在着共享和不同的调控机制。

进一步，研究人员系统地研究了五种哺乳动物物种中的EGA基因。研究人员使用DEseq2工具分析了配子和EGA阶段之间的基因表达差异，并仅选择在EGA和16细胞/桑椹阶段之间表达的基因。结果显示，EGA基因在所有物种中都存在保守的基因本体 （GO） 术语，例如与基因表达相关的术语。此外，研究还进行了TF模式搜索，并识别了在两种或更多物种的EGA基因中具有基序的26个TF。这些分析表明，不同物种之间存在着TF网络的物种特异性。此外，研究人员深入分析了转座子的转录组，并发现DNA转座子在哺乳动物早期胚胎发育中转录活跃。DNA转座子在所有研究物种的所有发育阶段都存在，尽管它们的转座活性可能已经丧失。研究还发现了一些具有EGA表达模式的DNA转座子家族，例如 MER5A转座子，它在所有五种物种中都表现出EGA表达模式，并且具有保守的TSS特征和转录调控因子。

最后，研究人员系统地确定了嵌合转录本，这些转录本在TE插入处启动，并揭示了TE在基因表达调控中的广泛影响。研究发现，所有类型的转座子都可以启动嵌合转录本，并且不同物种之间存在着物种特异性和共有模式。MER5A和MLT1A0都可以作为宿主基因的替代启动子，并且MLT1A0可以在EGA期间驱动宿主基因的转录。这些发现表明，TE在哺乳动物早期胚胎发育中起着重要的调控作用，并且它们可以利用TE插入作为基因转录的替代启动子。

图1 转录起始图谱揭示早期哺乳动物发育中基因和转座子表达的调控机制

总之，该研究开发了一种名为 Smart-seq+5’的新型RNA测序技术，该技术可以更准确地检测和量化早期胚胎发育过程中基因和转座子的表达，揭示了早期哺乳动物发育中基因和转座子表达的调控原理，为理解哺乳动物发育的转录调控提供了强大的资源。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01426-0

制版人：十一

参考文献

1. Aoki, F., Worrad, D.M., and Schultz, R.M. (1997). Regulation of transcriptional activity during the first and second cell cycles in the preimplantation mouse embryo.Dev. Biol.181, 296–307.

2. Jukam, D., Shariati, S.A.M., and Skotheim, J.M. (2017). Zygotic genome activation in vertebrates.Dev. Cell42, 316–332.

3. Reik, W. (2007). Stability and flexibility of epigenetic gene regulation in mammalian development.Nature447, 425–432.

4. Burton, A., and Torres-Padilla, M.-E. (2014). Chromatin dynamics in the regulation of cell fate allocation during early embryogenesis.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.15, 723–734.

5. Xia, W., and Xie, W. (2020). Rebooting the Epigenomes during Mammalian Early Embryogenesis.Stem Cell Rep.15, 1158–1175.

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐