Nat Genet | 揭开脂肪细胞的神秘面纱：人类皮下与内脏脂肪细胞的新发现

撰文 | Qi

脂肪组织不仅仅是储存能量的仓库，它在人体的代谢、免疫、血管调节等多个生理过程中扮演着重要角色。过去几十年的研究已经揭示了脂肪组织的复杂性和多样性，尤其是皮下脂肪组织（hSAT） 和内脏脂肪组织（hVAT） 在功能和代谢上的显著差异。内脏脂肪的积累与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢性疾病密切相关，而皮下脂肪则较为“友好”【1-3】。然而，单细胞水平的研究显示这两种脂肪组织的细胞类型组成非常相似，那是什么导致了它们在整体功能上存在差异呢？

近日，来自以色列本·古里安大学 的Esti Yeger-Lotem团队等在Nature Genetics杂志上合作发表了文章Human subcutaneous and visceral adipocyte atlases uncover classical and nonclassical adipocytes and depot-specific patterns，通过对人类皮下脂肪组织 （hSAT） 和内脏脂肪组织 （hVAT） 进行单核RNA测序 （snRNA-seq） ，构建了脂肪细胞亚型的详细图谱，除了鉴定到大多数为参与脂质代谢的经典脂肪细胞外，还发现了多种“非经典”脂肪细胞亚型，通过伪时间分析揭示了脂肪细胞从祖细胞到经典脂肪细胞的分化轨迹，表明经典脂肪细胞的形成是通过“失去”而非“获得”非经典脂肪细胞的功能实现的。这些发现为理解人类脂肪组织的功能差异提供了新的视角，并为未来的代谢疾病研究奠定了基础。

该团队首先对5个hSAT样本和10个hVAT样本进行了snRNA-seq分析，共获得了37879个hSAT核和83731个hVAT核。通过严格的质控筛选，基于经典的脂肪细胞标志物 （如ADIPOQ、AQP7、LPL和PLIN1） 成功鉴定出12205个hSAT脂肪细胞和15460个hVAT脂肪细胞。为进一步分析脂肪细胞的多样性，他们对上述细胞进行了亚聚类分析，分别鉴定出了7个hSAT脂肪细胞亚型 （SA1-SA7） 和8个hVAT脂肪细胞亚型 （VA1-VA8） ，每个亚型都表达了成熟的脂肪细胞标志物，但它们在基因表达谱上存在显著差异。通过功能富集分析发现大多数脂肪细胞属于主要参与脂质代谢的“经典”脂肪细胞，还有多种“非经典”的脂肪细胞亚型在免疫调节、血管生成、细胞外基质沉积等方面具有独特功能。随后，他们将PTPRB、PDE4D、SKAP1和ANK2定义为不同非经典脂肪细胞亚型的标志物，并利用免疫荧光技术分析脂肪组织切片，发现非经典脂肪细胞在脂肪组织中分布较为分散，且占脂肪细胞总数的比例较低，与snRNA-seq结果一致。

为了解“经典”和“非经典”脂肪细胞之间的关系，他们通过伪时间分析来了解脂肪细胞的分化轨迹，结果显示脂肪细胞从脂肪祖细胞（ASPCs）分化为经典脂肪细胞的过程中，非经典脂肪细胞是一个中间状态，也就是说经典脂肪细胞的形成是通过“失去”而非“获得”非经典脂肪细胞的功能实现的。最后，该团队分析了hSAT和hVAT脂肪细胞间的通讯模式。他们发现，hSAT脂肪细胞亚型之间的相互作用更为活跃，而hVAT脂肪细胞则更多地与免疫细胞 （如巨噬细胞和肥大细胞） 相互作用。这种差异可能与hVAT的炎症状态有关。

综上，这项研究揭示脂肪组织不再仅仅是储存能量的“仓库”，而是一个在人体的健康和疾病中扮演着至关重要的角色的、复杂且动态的器官，未来的研究可以进一步探索这些非经典脂肪细胞在代谢疾病中的作用，以及如何通过调控脂肪细胞的分化和通讯来治疗肥胖和相关代谢疾病。

https://doi.org/10.1038/s41588-024-02048-3

制版人：十一

参考文献

1. Ghaben, A. L. & Scherer, P. E. Adipogenesis and metabolic health.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.20, 242–258 (2019).

2. Lee, M. J., Wu, Y. & Fried, S. K. Adipose tissue heterogeneity:implication of depot differences in adipose tissue for obesity complications.Mol. Asp. Med.34, 1–11 (2013).

3. Fain, J. N., Madan, A. K., Hiler, M. L., Cheema, P. & Bahouth,S. W. Comparison of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans.Endocrinology145, 2273–2282 (2004).

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