万字长文：一文读懂衰老

现代医学历经过去两个世纪的发展，已经帮助人类成功地预防和治愈了多种曾经致命的疾病，如天花、脊髓灰质炎和鼠疫。当今社会面临的主要死亡风险因素（如恶性肿瘤或SARS-CoV-2感染），虽然尚未完全攻克，但其致病机制已逐步阐明，并已开发出多种可有效降低死亡率的治疗策略。然而，作为人类最普遍的死亡相关因素——衰老（aging），却仍然是一个未解之谜。

虽然基因调控、药物治疗和饮食干预等手段，已能够实现成功延长各种模型生物的寿命，但我们仍对人类的衰老知之甚少——既缺乏关于衰老确切原因与机制的切实证据，也没有明确有效减缓或逆转衰老的治疗方法。更为棘手的是，学术界对衰老的定义存在显著分歧，难以达成共识。

▷Gladyshev VN, Anderson B, Barlit H, et al. Disagreement on foundational principles of biological aging. PNAS Nexus. 2024;3(12):pgae499. Published 2024 Dec 3. doi:10.1093/pnasnexus/pgae499

近日 PNAS Nexus上发表的《对生物衰老基本原则的分歧》一文，就揭示了学术界在生物衰老（biological aging）的九个核心问题上的巨大分歧。

“生物衰老”的九大核心问题：

1. 如何定义“衰老”？

2. 衰老的根本原因是什么？

3. 如何定义“年轻化”？

4. 衰老领域最重要的未解之谜是什么？

5. 人类衰老从何时开始？

6. 衰老是一种疾病吗？

7. 是否有必要对衰老定义建立共识？

8. 未来20年内，发达国家居民平均寿命能否延长10年以上？

9. 一个人戒烟后生物年龄下降（基于衰老生物标志物），这算不算“返老还童”？

此次调查在2022年系统衰老-戈登研究会议（Systems Aging Gordon Research Conference）期间开展，严格筛选了受访者，涵盖了教授、博士后、研究生和行业专家等不同级别的领域专业人士，最终收集到103份有效回复。这项调查不仅揭示了衰老研究领域的共识和分歧，也暴露了一些至今仍未得到解答的关键科学问题。

深入解析科学界在以上九个核心问题上的不同观点，剖析这些分歧如何影响衰老研究的发展，有希望从中发现衰老研究的可能突破方向。或许，理解这些争议本身，就是破解衰老之谜的重要一步。

九个核心问题

问题一：如何定义衰老？

▷图1. 衰老具有多种特征，目前已提出多种模型来概念性地组织这些特征。然而，衰老的根本本质仍不清楚。图源：Gladyshev VN. 2016. Aging: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes. Aging Cell. 15:594–602.

对“衰老定义”这一基础问题的回答，清晰地反映了科学界对衰老本质的多元观点。

▷图2. “如何定义衰老”词频分析

通过词频分析及随后的文本解析，这一问题的回答可以被归纳为10类：

其中，最常见的回答（约30%）认为，衰老是随时间推移的功能丧失。另一种较流行的定义是，衰老是损伤及其他有害变化的积累。第三类将衰老泛化为，随时间推移的多因素变化过程。

其他观点认为，衰老是系统性衰退、健康状况或身体机能的下降，或涉及从理想状态的偏离、随年龄增长的死亡率和发病率增加、发育阶段变化、稳态丧失，或者就是一种程序性过程。

显然，受访者对如何定义衰老并没有达成共识。一些人强调衰老过程的表型方面，即考虑功能、健康、身体活动、体能等生理特征的减弱，而另一些人则强调衰老的潜在原因，即主张考虑有害的分子变化，如损伤、体内稳态、偏离理想状态；一些人提到了与年龄相关的变化（不一定是负面变化），整个生物体的结果（死亡率、发病率），或程序性特征（衰老程序、发育阶段）。衰老的系统性和多因素特征，包括细胞、组织、系统以及生物体水平，也被多次提及。

观点分歧值得重视，因为不同的衰老定义会对应不同的抗衰老策略。例如，在20~25岁这一阶段的男性，死亡率并未上升，但衰老的分子特征和生物标志物（如表观遗传衰老时钟）却显示预测年龄增加；而此一阶段的功能变化方向，则取决于所测量的具体功能。科学界在细胞层面衰老与整体生物体衰老的问题上，确实缺乏共识。

问题二：衰老的根本原因是什么？

▷图3. “衰老的根本原因是什么”词频分析图

约30%的回答指出，损伤及其他有害变化是衰老的原因，其他几条回复中也提到了“损伤”。

其他回答可归为以下几类：失调、不忠实性（infidelity）、分子和系统因素、进化限制、修复能力下降、漂变和程序性过程。

约15%的受访者只用单个词回答（例如时间、熵、年龄、生活、因果关系、环境等），另外15%的回答根本无法明确分类。有6份答复是“不知道这个问题的答案”，所有问题中只有这个问题收到了此类回复。

此外，随机性、环境、遗传和程序性等术语也被频繁提及。

对这一问题的回答突出反映了：对衰老成因的观点极其多样化，涵盖多个不同方向；损伤是人们略微倾向的衰老原因；科学界普遍承认，我们仍然不完全了解衰老的具体成因。

与第一个问题类似，在衰老成因上的缺乏共识同样值得关注，因为这一问题的答案将直接影响未来研究方向和抗衰老策略的制定。

问题三：如何定义“年轻化”？

▷图4. “如何定义年轻化”词频分析图

这个问题也得到了高度多样化的答案。其中，较为普遍的一种观点是将其归为“累积损伤的减少”。

有趣的是，不同于对“衰老是一种功能丧失”的较普遍的支持，认为“年轻化是功能获得”的回答数量，仅为“衰老是功能丧失”的回答数量的一半。

其他常见类别包括向年轻状态的转变、与衰老相反的过程以及恢复健康的年轻状态。

有7位受访者认为，年轻化是生物年龄的降低，但在衰老定义的问题回答中，生物年龄的增加却并不常见。

其他回答类别包括：向更优化状态的转变、退化的逆转、发病率和死亡率的降低、衰老标志的重置、稳态的恢复、衰老程序的逆转以及修复。

与定义衰老的回应类似，不同的科学家从分子、生理、整体生物体等角度看待年轻化/返老还童。一些受访者认为年轻化就是与衰老的相反过程，另一些人则认为这两者涉及不同的过程，强调了它们的不同方面。

值得注意的是，对年轻化的观点分歧，甚至比对衰老的分歧更为显著。

在缺乏正式定义的情况下，这些多样化的回答引发了一个重要问题：面对如此广泛的分歧，衰老研究领域该如何有效推进？

问题四：衰老领域最重要的未解之谜是什么？

▷图5. “衰老领域最重要的未解之谜是什么”词频分析图

约三分之一的受访者指出，领域内最常见的未解之谜关乎“衰老和年轻化的本质”。这与研究人员对衰老和年轻化过程缺乏共识的结果一脉相承。目前直接研究这一问题的工作（除综述和理论研究外）十分有限，这可能因为设计实验直接解决衰老和年轻化的根本性质存在困难。

有趣的是，许多受访者表示有必要定义衰老和年轻化，但他们并没有在前几个问题中尝试定义这些术语。

其他热门话题涉及长寿干预（11条回复）、年轻化/年龄逆转（10条回复）、测量衰老（8条回复）、胚胎和生殖系年轻化（6条回复）以及衰老机制（6条回复）。有2-3条回复的主题包括彻底延长寿命、消除损伤、衰老与发育的关系、衰老程序、衰老轨迹、跨物种衰老以及衰老与疾病的关系；还有13条回复无法分类。与其他问题的回答类似，受访者的观点高度多样化。

问题五：人类衰老从何时开始？

▷图6. “人类衰老从何时开始”给出了9个选项，但没有人回答“衰老从30岁开始”。

这个问题也出现了很大的意见分歧。回答横跨20岁（22%）、原肠胚形成期（18%）、受孕期（16.5%）、配子形成期（13%）、25岁（11%）、出生期（8%）、13岁（5%）和9岁（4%），但没有人选择选项中最晚的30岁。

受访者的选择对应着发育过程中的各个重要节点：（i）配子形成，未来的生物体由此产生；（ii）个体基因组的形成，对应受精过程；（iii）生物年龄最低点“零点”，生殖细胞系和体细胞的形成；（iv）生物体出生，日历年龄为零；（v）最低死亡率时期；（vi）进入青春期；（vii）个体发育基本完成；（viii）达到最大身体机能的阶段。

这种观点的多样性可能反映了人们对衰老本质的不同看法，正如“衰老定义”那个问题所呈现的那样。

例如，进化生物学家通常认为，自然选择强度的下降是衰老的开始，这可能与生殖开始或发育完成相对应。

其他科学家尤其是人口统计学家认为，死亡率的增加是衰老的决定性特征，因此将死亡率最低的点视为衰老的起点。衰老研究中，常用Gompertz函数来分析死亡率随年龄增长的趋势。

▷图7. Gompertz-Makeham死亡率定律描述了死亡风险，死亡率不是线性增长，而是指数增长。该图描述了死亡风险在30至80岁之间呈指数增长。数据来源：2003年美国国家生命统计报告。

进化和人口统计学观点中，衰老的实体是整个生物体，而非该生物体各个衰老成分的总和。一个典型例子，虽然在发育过程中，单个细胞的损伤程度和衰老生物标志物预测年龄均在增加，但这些特征不属于衰老，因为在此过程中生物体的身体功能也增加了。

有趣的是，数量最多的受访者认为衰老始于发育初期（配子发生/受孕/原肠胚形成）。在这个范式中，衰老和发育是同时进行的，而生物体各个成分的衰老总和，切实地反映了该生物体的衰老。

这个问题的相关讨论，强调了了解衰老本质的必要性，那直接关系到各类基本问题的回答。

问题六：衰老是一种疾病吗？

▷图8. “衰老是一种疾病吗”问题回答分布。其他回答与中立意见之间无显著差异。

这个问题的回答再次显示出了明显的意见分歧。最受欢迎的答案是“中立”，其次是“不同意”、“同意”，而“非常不同意”和“非常同意”也有10~20%的支持率。

“衰老是否是一种疾病”一直是人们讨论和争论的焦点，回答这个问题的挑战之一是我们如何定义疾病。

关于衰老与疾病之间关系的争论，主要集中在衰老是正常/自然/生理过程，还是病理状态。

反对疾病标签的人认为，衰老是一个正常、自然、不可避免的过程，尽管它会使个人容易患病，但它与特定疾病的病理无关。

而支持的人，则关注到了“衰老”与“疾病”之间的诸多共性，并主张将衰老正式定义为一种疾病（以传达“治疗”的可能）。

疾病被视为一种影响部分人群的病症，而衰老则会影响每个人，还没有证据衰老可以避免（至少在人类群体中）。这一点上，观点和事实需要进行权衡。

在医学上，疾病的判断通常取决于其异常程度（如相较群体标准值的偏差），以及是否会导致生活质量下降。然而，这其实是主观判断的——随着公认的医疗实践和每个患者的个人决心，规范会随着时间的推移而改变，就像害羞与回避型人格障碍、儿童嬉戏行为与注意力缺陷多动障碍等。

什么是正常，什么是病态，这是问题关键。但答案往往没有对错之分，因为影响要素包括社会态度、政治力量、宗教问题和商业利益，而不仅仅是医学本身。

问题七：是否有必要对衰老定义建立共识？

▷图9. “是否有必要对衰老定义建立共识？”问题回答。其他回答与中立意见之间具有显著差异，** 调整后P值 < 0.01。

这是调查中唯一一个出现轻微答案偏好（倾向“同意”）的问题，尽管几乎一半的答案对应于强烈反对、反对和中立。

持不同意见的受访者通常提到实验进展的必要性，认为实验研究可以帮助进一步完善相关定义。

而另一些受访者可能认为，他们对衰老的观点是正确的，因此即便没有达成共识也足以推进衰老领域进展。

部分持不同意见的受访者还可能认为，不同定义的并存同样有价值，甚至比达成共识更有利。

问题八：未来20年内，发达国家居民平均寿命能否延长10年以上？

▷图10. “未来20年内发达国家居民平均寿命能否延长10年以上”问题回答分布。其他回答与中立意见之间具有显著差异，** 调整后P值 < 0.01

这个问题的回答也呈现出了分歧，略多的人对平均寿命会在不久的将来有所增加持乐观态度，尽管有28位科学家不同意这一说法，还有2位科学家表示强烈反对。

问题九：一个人戒烟后生物年龄下降（基于衰老生物标志物），这算不算“返老还童”？

▷图11. “戒烟后生物年龄下降算不算返老还童”问题回答分布。其他回答与中立意见之间具有显著差异，** 调整后P值 < 0.01。

这个问题的回答呈现出双峰分布，只有13人持中立态度，不同意的科学家略多于赞同者。

回答在很大程度上反映了受访者对衰老和年轻化的理解和定义，以及他们对衰老生物标志物的实际效用的看法。

观点分歧的核心问题包括：损伤能否作为衰老最适合的表征？“返老还童”是否就是指生物年龄在人为加速衰老的条件下或相对于基线的降低？短暂的不健康状态或衰老生物标志物的瞬时升高，能否导致生物年龄的真正变化？

更进一步，当衰老已经开始，是否可以通过年轻化来改善？例如，为肾衰竭的患者年轻化其肾脏（再生修复），这与用新的肾脏替换（肾脏移植）是不同的，虽然两者都可能让整个生理系统得到恢复，但后者中基础部分并未真正被“返老还童”，只是被替换。那么，“返老还童”，是否仅限于让现有器官或组织变年轻，还是只要最终功能恢复就算？

关于衰老的共同思考

尽管调查揭示了衰老领域的显著分歧，但答案中仍体现出共同的思维特征：大多数受访者对衰老的某些基本原则和特征以及“什么不是衰老”上形成了初步共识。

▪ 科学界普遍认同衰老是客观存在的现象。无论如何定义，衰老都具有可识别的原因和影响，且可通过实验研究。这与“衰老并不是一个统一的生物学现象”的观点*形成了对比。

▪ 大多数学者都认为衰老本质上是有害的，涉及有害变化、损伤、退化和功能丧失的积累。

▪ 衰老被普遍认为是一个“过程”。大多数受访者明确提到了这一点。衰老具有特定的特征、表现形式、进程速率和结果，最显著的后果是导致死亡。

▪ 衰老可以被靶向、调节、控制，其进程可以被加速和减慢。

▪ 在生物体的生命历程中，衰老过程存在一个可定义的起始时间或阶段。

▪ “年轻化”是一种公认的真实现象（因为可以被定义）。这意味着，衰老理论上可以被减缓，甚至逆转——尽管实践可行性仍待验证。

▪ 实际年龄和生物年龄之间存在明显区别。

* 2022年Alan A Cohen等人提出一种观点，执着于为“衰老”这个词找到一个与之完全对应的统一现象，反而在这个领域制造了大量的混乱和误解。从科学的角度来看，“衰老”可能并不是一个单一的、独立存在的生物学现象，而是一系列彼此独立或相互作用的不同过程和机制，它们只是与我们日常认知中的“衰老”概念存在某种关联。突破“统一衰老”的概念，才能优化研究范式，加速科学发现进程。

这些关于衰老的观点，并非直接来自调研中收集到的回答，而是在讨论过程中自然形成的共同认识，可以作为进一步建立共识的基础。其他研究中也印证了这些观点，虽然领域内对衰老本质尚未达成统一认识，但在某些具体方面已形成了共同理解——这种共同基础可以帮助确定未来衰老研究的重点。

▷结构损伤、功能衰退和死亡概率增加之间的因果关系的三种不同框架。a 和 b 是分子生物学的典型框架，而 c 是进化生物学的典型框架。此类因果框架与任何关于衰老原因的生物学假说相一致。图源：Lemoine M. 2020. Defining aging. Biol Philos. 35:1–30.

衰老生物学基础问题存在广泛分歧

非常明确的是，衰老仍然是生物学中一个悬而未决的问题。衰老是否是生命的普遍属性、是病理性的还是正常的、是否受自然选择的影响以及是否有特定目的等问题，存在分歧。

有趣的是，几乎所有受访者都回答了所有问题，表明他们对这些问题有明确的看法，尽管问题回答得大相径庭。大多数科学家都认为他们了解衰老的本质，但他们的理解显然有所不同。

从事衰老研究的科学家们对衰老生物学中最基本的定义和机制有不同的看法。在整个调查中，所有问题的回答都未能获得过半数的一致认同。

我们平时与同事讨论衰老生物学时，通常会假设彼此讨论的是同一个过程，如此看来，事实并非如此。关于衰老，有些人认为是功能丧失，有些认为是损伤的积累，还有些认为是死亡率的增加。尽管这些特征往往相互关联，但它们在本质上是不同的，可能需要不同的干预策略。如果是这样，哪种方法最有效？尽管本次调查的样本量相对较小，但如果再对一组规模相似的科学家进行调查，得到的核心结论可能也不会发生太大变化。

显然，这种不同的观点很大程度上是由于“衰老”一词本身的多元定义，一些科学家强调这一过程的原因，另一些人强调这一过程的后果，因此设想了不同的针对性策略。

这类似于COVID-19，一些人可能强调针对潜在机制的重要性，而另一些人则专注于改善表型。为避免因概念混淆导致的无谓争论，我们建议明确区分“衰老”的不同定义。例如，在学术论文中明确衰老的定义；或者，建立新的术语体系，来描述衰老及其成因、结果、分子机制、表型特征及其破坏性和适应性特点。

对衰老概念的不同理解，也导致了科学家们在“生物体衰老从何时开始”这一问题上的巨大分歧。就像COVID-19存在无症状和表型感染阶段，衰老最初是否也会以无表型形式发生？还是必须涉及表型、生理、功能衰退？如果分子损伤开始积累但尚未显现衰老特征的发育阶段（development），可被视为“无表型衰老阶段”（aphenotypic aging），而随后伴随功能衰退的衰老阶段则对应于“表型衰老阶段”（phenotypic aging）。

那么，哪一阶段才是干预的最佳靶点？这正是这项调查中揭示的问题的一个典型案例。也许，未来的研究可以通过实验来解决这个问题。

▷类比COVID-19思考衰老本质的不同观点。COVID-19 是由 SARS-COV-2 引起的，但一旦病情进展，其症状就会表现出各种表型。因此，抗病毒方法或支持疗法都可以用于COVID-19的治疗。同样，衰老可以被视为分子损伤的积累和功能衰退，因此可以通过减缓损伤积累或减缓表型表现来治疗。

对衰老的本质达成共识可能更容易

这项调查旨在揭示专家们认为的衰老的本质——衰老到底是什么。这里的“衰老的本质”和“衰老的正式定义”，不全是一回事。与衰老的正式定义相比，对衰老的本质达成共识可能更容易。

可能由于衰老的本质难以确定，或学界对此观点分歧较大，许多科学家都试图用关联代替因果关系，描述衰老的相关现象，而非直接定义衰老本身。

一些科学家试图用衰老的不同特征组合来描述其本质，尤其是在不同背景下讨论衰老时。例如，将衰老定义为损伤积累、功能衰退和死亡率增加。或者，将两个或多个特征作为一个整体来考虑，如损伤和功能衰退，或功能衰退和死亡率。又或者，将某一个特征同时视为衰老的表现、原因和结果。例如，调查收到了一些描述，诸如“衰老是由损伤引起的功能衰退，其特征是生物年龄的增长”、“衰老是分子损伤的积累，最终导致死亡风险的增加”以及“衰老是损伤的积累和功能表现的逐渐衰退”。

还有一些科学家试图将衰老描述为一种特征接着另一种特征的连续过程，例如“衰老的特征是生理完整性的逐渐丧失，导致功能受损和死亡”。

另外一种方法则是完全回避定义衰老。这种不置可否的方法，虽然可以减少错误陈述，但也缺乏解释力和因果推论。

▷作者：Ada Zielińska

衰老的系统性特征

整个研究领域如何普遍理解衰老本质，特别是衰老作为生物学过程的基本特征，是这项调研希望了解的。

一方面，生物体的衰老常被拿来与机械物体的老化进行对比，并被置于生物学、化学和物理学交汇的视角下进行讨论。这也反映在调查答案中，尽管调查的重点是生物衰老。

另一方面，虽然衰老过程常被视为发生在整个生物体层面，但当这些生物体的部分，甚至小到单个细胞，在被分离或置于适当的条件下（例如细胞培养）时，也会被视为衰老系统。

那么，衰老是系统的“涌现特性”（emergent property），还是仅仅是各部分衰老的简单叠加？如果是前者，如何定义一个系统达到“生物体”的标准？如果是后者，那么如何界定如细胞器、亚细胞器、生物液体、细胞外物质等微观成分的衰老？在未来的衰老研究中，这些微观成分是否应该得到更多关注？

机制模型与进化模型

这一调研还揭示了衰老研究中机制模型（分子层面）与进化模型（种群层面）两大研究范式之间的脱节。

机制模型试图确认生物体如何衰老，而进化模型则尝试解释生物体为何衰老。这两种模型在研究视角上也存在根本性差异——机制模型关注个体生物，进化模型则关注种群。可以说，自从突变积累理论和拮抗性基因多效性理论等主流进化模型被提出以来，这一分歧更甚，尽管有过一些弥合差距尝试如一次性体细胞理论，但两者一直没有被真正弥合。如果不能打破这一割裂，衰老研究可能会缺乏统一的理论框架，在两条不同的轨道上各自推进。

机制模型：关注生物体如何衰老，研究衰老的分子机制，如 DNA 损伤、线粒体功能衰退、蛋白稳态失调等。

进化模型：试图解释为什么衰老会在进化中被保留，探讨衰老的进化驱动力，两大主要进化模型是突变积累理论和拮抗性基因多效性理论，其他模型包括一次性体细胞理论。

突变积累理论（Mutation Accumulation, MA）认为，自然选择在老年个体中的作用较弱，因此随着年龄增长，有害突变逐渐积累，导致衰老。

拮抗性基因多效性理论（Antagonistic Pleiotropy, AP）则指出，一些基因在生命早期有益（如促进生殖），但在晚年可能有害，从而加速衰老。

一次性体细胞理论（Disposable Soma Theory）提出，生物体需要在有限的资源分配上在生殖与体细胞维护之间做权衡。进化倾向于优先投资繁殖，那么体细胞的维护就会减少，导致损伤积累和衰老。

近年来，部分研究者对进化模型本身及其解释提出了质疑。有研究指出，拮抗性基因多效性是一种生命的普遍特征，而非导致衰老的涌现特性，换句话说，这一理论可能并不是衰老的根本驱动力，而只是生物体复杂性的一种表现。

研究现状与展望

尽管这一调研揭示的基础性问题对衰老生物学至关重要，且目前科学界对这些问题尚未达成共识，但很少有人致力于解决这些问题。

一些受访者认为，该领域最重要的未解之谜与该领域正在进行的研究之间存在明显的脱节。这种现象并非源于科学家的偏见，更可能是因为这些问题本身很难回答，甚至很难设计适当的实验和统计处理来解决它们。

问题的一部分原因，还在于该领域的大多数术语缺乏明确定义，不同语境中的侧重点不同，导致术语（包括衰老）使用出现混淆。例如，衰老可以被描述为正常的、常规的、成功的、健康的、病理性的、早衰的、加速的等等，但这些术语的确切含义很少被讨论。

更普遍地来看，调查结果清楚地表明，在“损伤引发功能下降-导致与年龄相关的疾病-最终导致死亡”这一过程中，不同的受访者对哪一环节属于衰老的看法并不一致。这种分歧可能成为制定有效的衰老干预策略的关键障碍。研究人员个人对衰老本质的不同理解，实验可能导致实验策略与衰老本身的脱节——或是聚焦衰老成因及其上游事件，或是关注衰老后果及相关性。

总的来说，衰老生物学作为新兴领域正取得令人振奋的突破性进展，特别是在通过干预衰老过程来改善人类健康方面展现出广阔前景。然而，如果我们对衰老的本质特征缺乏基本共识，就可能要面临这一宏大目标难以实现的风险。值得欣慰的是，当前的衰老研究正在逐步揭示其核心机制，我们期待未来的研究能更深入地探讨这些基础问题。明确的研究目标不仅有助于实验设计和学术交流，也能让公众更好地理解这一领域的重要性。我们需要直面这些关键科学问题，推动衰老研究走向更精准、更有影响力的未来。

原文链接：
Gladyshev VN, Anderson B, Barlit H, et al. Disagreement on foundational principles of biological aging. PNAS Nexus. 2024;3(12):pgae499. Published 2024 Dec 3. doi:10.1093/pnasnexus/pgae499

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