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可电离脂质在mRNA-LNPs中发挥着靶向特定组织或细胞以及促进高效翻译的关键作用。由于mRNA-LNPs在给药后优先在肝脏中积累，为了使其能够靶向肝外组织，对可电离脂质的优化显得尤为重要。
针对维持免疫和血液系统健康的重要器官——脾脏，研究人员提出了多种设计策略：一是通过结合主动靶向配体（如蛋白质、肽），不过这种方法制备过程繁琐，可复制性和转化性不佳。另一种是在标准四组分LNPs中加入阴离子作为第五组分，或在阳离子聚合物设计中引入阴离子修饰，然而某些阴离子脂质的合成过程复杂，以及形成了高负电荷的LNPs，这些因素均限制了LNPs在临床中的应用。
2025年1月1日，宾夕法尼亚大学团队在Journal of the American Chemical Society（IF：16.383）上发表了题为“Multiarm-Assisted Design of Dendron-like Degradable Ionizable Lipids Facilitates Systemic mRNA Delivery to the Spleen”的文章，研究团队利用多臂辅助设计，通过改变胺头和多臂尾的结构，构建了270种树突状可电离脂质库。其中，树突状LNPs——18−2−9b2在体内表现出高效的脾脏靶向性，通过mRNA特异性递送实现了对脾脏巨噬细胞转录和蛋白表达的调控，为脾脏相关疾病的治疗提供了新的策略。
梳状聚合物的主链上有大量密集的侧链，这种结构使得聚合物能够根据需要调节侧链的长度、组成和结构，从而适应不同的应用需求。因为这些优势，梳状聚合物被广泛地用作RNA干扰治疗、疫苗和癌症治疗的有效载体，还被证明可以使遗传物质通过聚合物系统递送到脾脏。这一结构启发了研究者将多臂和密集结构的尾部纳入可电离脂质设计中。
本研究成功开发了一种构建树突状可电离脂质库的方法，并筛选出14种树突状LNPs，其转染效率优于金标准MC3 LNPs配方。这些LNPs在体内实验中表现出优异的脾脏靶向性，特别是18−2−9b2 LNPs，能够吸附与造血和跨膜转运相关的血清蛋白，实现对脾脏巨噬细胞的高效mRNA递送。在Ai14小鼠模型中，18−2−9b2 LNP成功靶向脾脏巨噬细胞，而在Spic-GFP小鼠中，其递送的BACH1 mRNA有效抑制了Spic基因的表达，展示了在基因调控方面的潜力。
这一创新的树突状脂质设计为脾脏靶向的mRNA治疗、再生医学和基因编辑等领域提供了新的思路和工具，有望推动新一代LNPs配方的发展，实现更广泛的肝外组织mRNA递送。
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