局限期小细胞肺癌，放化免治疗顺序安排不对，真的会影响生存期！

作者：seacat

I-III期的局限期小细胞肺癌约占小细胞肺癌的30%，肿瘤通常位于一侧肺部或一侧胸部。局限期的标准治疗是同步放化疗，但很多患者接受治疗后仍会复发并且进展迅速。

局限期小细胞肺癌患者预后极差，只有15-30%的患者在确诊后可活过5年。ADRIATIC研究证实同步放化疗后接受免疫维持治疗可显著改善生存。然而最新研究表明放疗时机对局限期患者生存也同样有巨大影响……

同步放化疗后2年免疫治疗可降低27%死亡风险

ADRIATIC是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III 期临床研究，旨在评估与安慰剂相比，度伐利尤单抗±tremelimumab（CTLA-4单抗）在同步放化疗后未出现进展的730例局限期小细胞肺癌患者中的疗效。在试验组中，患者随机接受1500毫克固定剂量的度伐利尤单抗，每四周，联合或不联合75毫克的tremelimumab ，最多四次/周期。之后每四周接受一次度伐利尤单抗，持续最多24个月。研究的两个主要终点是度伐利尤单抗单药治疗对比安慰剂的无进展生存期和总生存期。

研究结果显示与安慰剂相比，度伐利尤单抗将死亡风险降低了27%（基于OS HR 0.73；95%CI 0.57-0.93；p=0.0104）。接受度伐利尤单抗治疗的患者中位OS预计为55.9个月，接受安慰剂的患者为33.4个月。

接受度伐利尤单抗治疗的患者的三年生存率预计为57%，而安慰剂组为48%。与安慰剂相比，度伐利尤单抗还将疾病进展或死亡的风险降低了24%（基于PFS HR 0.76；95%CI 0.61-0.95；p=0.0161）。

接受度伐利尤单抗治疗的患者中位PFS为16.6个月，接受安慰剂的患者为9.2个月。接受度伐利尤单抗治疗的患者预估有46%在两年内未出现疾病进展，接受安慰剂的患者这一比例为34%。

目前度伐利尤单抗已在美国获批局限期小细胞肺癌适应症。

图一 ADRIATIC研究数据摘要

放化免同步却不改善生存，为什么？

ADRIATIC治疗模式是患者同步放化疗后未出现疾病进展才继续接受免疫治疗，如果患者在同步放化疗期间出现疾病进展就可能无法接受免疫治疗了。放化免同步治疗就能解决这个问题，但是这能增强疗效吗？

NRG Oncology/LU005研究就是一项评估放化免同步治疗局限期小细胞肺癌的疗效和安全性。

该项研究在美国（n=500）和日本（n=44）的医疗中心随机选取 544 例患者，所有患者均接受放射治疗，每日两次，总剂量为 45 Gy（占参与者的 47.2%）或每日一次，总剂量为 66 Gy，同时进行四个周期的同步化疗。对于实验组患者，从开始放疗开始，每三周也给予阿替利珠单抗一次，最长持续一年。对于对放化疗有完全或接近完全反应的患者，研究人员可自行决定是否进行预防性颅脑照射。第二次计划中期分析的中位随访时间为 21 个月。

与预期相反，与标准治疗相比，阿替利珠单抗和放化疗的同步治疗并没有提高生存率。一年后，仅接受放化疗的患者的总生存率为 82.6%，而同时接受放化疗和阿替利珠单抗的患者的总生存率为 80.2%。治疗后两年，这两个比率分别为 62.9% 和 58.6%，三年后，这两个比率分别为 50.3% 和 44.7%。标准治疗组患者的中位总生存期为 39.5 个月，而同时接受免疫治疗的患者为 33.1 个月（HR=1.1，95% CI：11.3-18.2）。

在放化疗中加入同步免疫疗法也没有改善无进展生存期（使用阿替利珠单抗的中位生存期为 11.5 个月，未使用阿替利珠单抗的中位生存期为 12.0 个月）或无远处转移生存期（分别为 13.2 个月和 16.8 个月）。

放化免同步为什么不能改善生存呢？NRG-LU005和ADRIATIC试验的生存结果不同并不是因为度伐利尤单抗的效果优于阿替利珠单抗；两者在小细胞肺癌中都有着良好的研究数据。相反，放射治疗作为一种已知的免疫抑制剂，可能抑制了阿替利珠单抗发挥作用所需的免疫反应，这表明免疫系统可能需要时间从放射治疗中恢复后才能进行免疫治疗。

简单讲就是放疗和免疫之所以有协同作用是因为放疗也能够释放抗原，所以免疫才有更多的用武之地。但是如果先用免疫或者与放疗同时用，那就意味着机体的免疫刚被激活就被放疗给灭了，所以从理论上来讲是不可行的。

此外，NRG-LU005和ADRIATIC试验中每日两次放疗的患者生存优于每日一次放疗的患者，似乎提示放疗的剂量对免疫系统也有影响，剂量太大了可能也不好。

放疗开始太早太晚都不好

2024年美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上，报道了一项由中国研究者开展的评估LS-SCLC同步放化疗中每日一次胸部放疗应用时机与临床疗效的回顾性研究。

研究纳入445例接受同步放化疗的局限期小细胞肺癌患者，研究结果显示胸部放疗开始时间为化疗开始后31~63天组的5年无进展生存（PFS）率为37%，优于≤30天组（19.5%，P=0.0029）和＞63天组（23.7%，P=0.03）；31~63天组的5年总生存（OS）率为49.7%，同样优于≤30天组（32.0%，P=0.048）和＞63天组（24.2%，P<0.001）

图二 不同放疗开始时机的PFS和OS曲线

31~63天组5年局部复发（LRR）和脑转移（BM）的累积发生率与≤30天组和＞63天组相当，但31~63天组的5年远距离转移（EDM）累积发生率仅为27.9%，远低于≤30天组的43.3%（P=0.013）和＞63天组的43.5%（P=0.018）。

图三 不同放疗开始时机组的5年EDM、BM和LRR累积发生率

此外，研究还发现，≤30天组、31~63天组和＞63天组不同组中3-4级骨髓抑制的发生率随同步放疗介入时间的延后呈下降趋势（P = 0.04）。

总的来说，放疗开始太早不良反应大而且疗效也不好，延后放疗虽然能减少不良反应，但也对生存不利。因此，国内外多项指南均建议局限期小细胞肺癌胸部放疗应在化疗的第1~2个周期尽早介入。如，2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》也指出：局限期小细胞肺癌胸部放疗应在化疗的第1~2个周期尽早介入，对于特殊临床情况，如肿瘤巨大、合并肺功能损害、阻塞性肺不张等，可考虑2个周期化疗后进行放疗。

总结

对于局限期小细胞肺癌，目前最好的治疗模式是先同步放化疗，再接受免疫治疗，放疗开始时间不宜过早或过晚，为化疗后31-63天。如果条件允许，每天两次放疗可能优于每天一次放疗。

图片来源：摄图网

参考文献

1、Senan S, et al. ADRIATIC: A phase III trial of durvalumab ± tremelimumab after concurrent chemoradiation for patients with limited stage small cell lung cancer. Ann Oncol. 2019;30(suppl. 2):ii25.

2、Timing matters when adding immunotherapy to chemoradiation for patients with limited-stage small cell lung cancer

https://www.astro.org/news-and-publications/news-and-media-center/news-releases/2024/astro24higgins

3、.T. Zhan, et al. Timing of Once-Daily Thoracic Radiotherapy and Clinical Outcomes in Patients with Limited-Stage Small Cell Lung Cancer Treated with Concurrent Chemoradiotherapy. 2024 ASTRO Abs 2191.

4、中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南, 2024版.