上海
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亨廷顿病（Huntington's disease,HD）是一种由HTT基因中CAG三核苷酸重复异常扩增引发的遗传性神经退行性疾病。患者通常携带超过40个CAG重复，重复次数与运动症状出现年龄呈负相关。尽管全基因组关联研究 （GWAS） 已发现多个错配修复（MMR） 基因 （如MSH3、PMS1等） 与HD发病年龄相关，但这些基因如何调控神经元内CAG重复的动态扩增并导致选择性神经退行病变的机制尚不明确。
2025年2月11日，美国加州大学洛杉矶分校杨向东团队（共同一作为王楠，Zhang Shasha， Peter Langfelder）在Cell上发表了文章Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice。本研究通过遗传学手段系统解析了MMR基因在HD小鼠模型中对神经元CAG扩增速率、转录异常、蛋白聚集及行为缺陷的影响，揭示了其驱动选择性病理进程的核心作用。
研究团队利用携带140个CAG重复的内源性HTT基因敲入小鼠模型 （Q140） ，构建了9个HD相关MMR基因 （包括Msh3、Pms1、Msh2等） 的敲除品系，结合多组学分析与病理评估，系统探讨了这些基因在HD神经元退行中的作用。研究发现，Msh3和Pms1的缺失显著减缓了纹状体中棘神经元 （MSN） 中CAG重复的线性扩增速率。在Q140小鼠中，MSN的CAG重复模式 （Mod-CAG） 以每月8.8个重复的速度增长，而Msh3杂合敲除 （Msh3-het） 和纯合敲除 （Msh3-hom） 分别将速率降至2.3和0.3个重复/月。这种扩增抑制与病理表型改善密切相关：Msh3-hom完全阻断了mHTT蛋白的核内包涵体 （NIs） 和神经突触聚集 （NAs） ，而Msh3-het仅部分延迟聚集形成。进一步分析表明，mHTT聚集需要CAG重复超过特定阈值 （NIs阈值约150次重复，NAs阈值约192次重复） ，而Msh3缺失通过将CAG长度稳定在阈值以下阻止了病理蛋白沉积。
转录组学分析显示，Q140小鼠纹状体神经元存在超过5000个差异表达基因 （DEGs） ，而Msh3或Pms1敲除可显著逆转这种转录异常。单核RNA测序发现，转录失调主要集中于HD易损的D1和D2型MSN，而Msh3缺失以剂量依赖方式恢复其基因表达模式。ATAC测序进一步揭示，Q140神经元染色质开放性在基因调控区域 （如多梳抑制复合体PRC靶点） 发生广泛改变，而Msh3敲除可特异性逆转这些异常。机制上，CAG重复扩增通过干扰染色质状态 （如增强PRC2沉默的神经发育基因） 导致转录失调，而MMR基因的缺失通过稳定重复长度恢复表观遗传调控。
研究还发现，Msh3缺失可改善HD小鼠的运动功能障碍。在开放场测试中，Q140小鼠表现出运动距离减少、静止时间增加及步态异常，而Msh3-hom完全逆转了这些缺陷。此外，Msh3敲除显著降低了星形胶质细胞增生 （GFAP阳性细胞） 并恢复了突触后标记物Actn2的表达，提示其具有多维度神经保护作用。值得注意的是，Msh3缺失在野生型小鼠中未引起显著转录或病理改变，表明靶向该基因具有较高安全性。
综上所述，本研究首次阐明MMR基因通过设定神经元特异性CAG扩增速率驱动HD选择性病理进程的机制。Msh3和Pms1作为MutSβ-MutLβ复合体的核心组分，是调控CAG动态扩增的关键分子开关。靶向这些基因可阻断病理级联反应，为HD治疗提供了新策略。未来研究需进一步验证这些发现在人类患者中的适用性，并探索基于MMR调控的精准干预手段。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.031
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