Cell Chem Biol丨杨硕课题组发现两种全新GSDMD细胞焦亡抑制剂药物

近日，南京医科大学基础医学院杨硕教授课题组在Cell Chemical Biology杂志发表题为Identification of two repurposed drugs targeting GSDMD oligomerization interface I to block pyroptosis的研究论文。该研究鉴定两种靶向GSDMD N端寡聚界面 I β2、α3结构的化合物“老药”，发现其有显著抑制 GSDMD N 端寡聚和细胞焦亡效应的作用，并且候选药物在小鼠脓毒症和肿瘤模型中发挥双靶点协同治疗效果。

GSDMD介导的细胞焦亡参与脓毒症、肿瘤等重要免疫炎症疾病病理发生过程，开发靶向GSDMD焦亡效应特异性药物具有重要意义。目前已开发的GSDMD抑制剂药物通过靶向修饰GSDMD N端寡聚界面III Cys191位点来阻止细胞焦亡发生。然而，半胱氨酸修饰能够阻止重要蛋白质或酶的功能，从而导致不良反应，目前上述药物的临床副作用已被广泛报道，严重限制了其临床使用。在本研究中，作者针对GSDMD N端寡聚界面 I β2、α3结构成药口袋，通过高通量虚拟筛选以及实体药物筛选验证，成功鉴定出两种具有GSDMD焦亡抑制效应的化合物“老药”。进一步研究发现，两种候选药物，本身作为抗生素和血管生长抑制药物，分别在小鼠脓毒症和肿瘤模型中发挥双靶点协同治疗效果。本研究筛选鉴定出两种特异性靶向GSDMD新功能位点的安全药物，为相关免疫炎症性疾病提供了有前景的治疗选择，具有潜在的临床应用价值。

文章发表后，被Cell Chemical Biology杂志选为同期Featured content予以推荐。此外，该工作还收获了同期Cell Chemical Biology杂志同行的专业评述，对其给予了高度评价。

南京医科大学基础医学院胡颖超副教授、研究生李鸿辉和张翔宇为共同第一作者；南京医科大学基础医学院杨硕教授、南京中医药大学王冰微教授、南京医科大学药学院辛洪亮教授和附属无锡人民医院重症医学科许红阳主任为该论文的共同通讯作者。

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(24)00437-9

转载自：https://www.njmu.edu.cn/2024/1230/c17575a278569/page.htm

制版人：十一

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