老了神经元在大脑里“蹦迪”，还是认知退化罪魁祸首？

具不完全统计，每年冬天有7000余只猫不慎把自己点着：钻进老家炉灶的、站在小太阳前一动不动直至“火猫三丈”的、爪欠尝试去抓火的……冬日里的猫猫趋热实属“正常”，毕竟其他生物也不遑多让。

但同样在一个冬日，实验室里的衰老实验模型动物线虫引起了日本名古屋大学研究者们的好奇：作为其为数不多的“智商”体现，大部分线虫都会自觉奔赴最适合自己生存的温度，但有些线虫一反常态不为所动，怎么回事？

原来是老了啊，那没事……还是有事的！当大部分人认为这是因为神经退化导致的认知障碍，研究者们却得出了完全相反的结论——说不定这种认知衰退产生的原因，是神经元“超进化”呢[1]？

说到因为衰老造成的机体功能障碍，大家的经验、历史的研究都一致认为，这是从小至分子蛋白、大到组织器官的衰退及损伤导致的。

就以本文中主要讨论的因为年龄增长而逐渐的故障的“趋热本能”为例：在温度不适宜的情况下，线虫会自觉迁移到15-25℃的生存温度区间里，然后在该范围内做等温移动。

虽说是一种“本能”，但也离不开线虫那仅包含了302个神经元的小脑瓜的全速运转，早在1995年，就有一篇Nature详细观察了线虫的趋热过程后总结出其神经活动经验[2]：

图注：线虫各类神经元一览[3]

首先也最重要的是AFD感觉神经元，当一侧或双侧的AFD神经元被人为破坏，线虫就会表现出对极端温度的奇怪偏好，有的嗜热，有的嗜冷，还有的直接一整个乱跑，穿梭于各种不同的温度温度范围；

其次就是其他与AFD相互作用的神经元，它们被破坏也大多会造成线虫对温度感知和相关移动的障碍，比如破坏了AIY神经元线虫就会嗜冷，而被破坏了AIZ的则会嗜热……总之，这篇研究的统一逻辑就是“破坏一类神经元——产生相应功能障碍”，非常合理……吧？

图注：这篇Nature输出的核心结果——趋热行为的神经活动支持

本文的研究者们也觉得甚是合理，于是他们首先尝试破坏了有正常趋热性年轻线虫的AFD或AIY神经元，然后得出了和95年Nature完全一致的功能障碍结果；于是他们接下来信心满满地去检测失去了趋热性的老年线虫的这俩神经元活动，结果懵了：

图注：AFD、AIY受损后线虫的趋热能力也受损

钙反应是反映神经元活动的“金标准”，一定程度上能反映神经元功能的完整性，但用温度变化检测了不同年龄段线虫在处理温度信息时AFD等感温神经元里发生的钙反应，他们没有发现任何差异！

啊？不是神经元受损然后相应功能趋热性才受损的吗？AFD和AIY完好无损，但趋热能力悄悄地坏掉了？不对劲，30年了，一定是有什么不知道的、超越95版Nature的东西也在介入老年个体的神经调控。

图注：AFD和AIY钙反应没有发生显著变化，但线虫的趋热反应的确是被破坏了

既然查了AFD和AIY，那把其他的也查了也就是顺手的事。和对AFD的研究逻辑一样，首先研究者们用诱导细胞凋亡的方式逐一破坏了不同线虫的不同神经元，检测是否会对它们的趋热运动造成影响。

ASI、AIZ、AIB……这些神经元的破坏都无法影响线虫的趋热反应，直到AWC和AIA，神奇的事情才发生了：破坏了已经出现趋热障碍的老年线虫的AWC或AIA神经元，它们因为年龄出现的趋热障碍反而恢复了正常！

咋回事？历史研究显示，AWC是掌管线虫嗅觉的重要认知组分[4]，而AIA也作为一种中间神经元负责传递各种功能神经元的信号[5]，所以这俩不存在“本来就多余”的可能性；那趋热反应的破坏，总不能是因为这俩神经元在“蹦迪”吧？

研究者们接着去检测了AWC和AIA神经元里的钙反应，发现果然，和年轻对照相比，老年线虫脑子里的AWC和AIA神经元果然“不正常”地活跃了起来，表现为钙反应的随机、瞬时、大幅变化，而这一现象又被描述为“神经元多动症”。

图注：AWC和AIA多动，消除这俩神经元，反而有助于维护线虫的趋热反应

为了进一步证实“神经元多动症”在“线虫多动症”中的作用，研究者们接着去探索了AWC和AIA神经元介导线虫行动紊乱的具体机制。

No.1

AWC：收到的信息太多，崩溃了

神经元嘛，作为传递消息、下达指令的“神秘组织”，最关键的就是接受信息和发出信息，而AWC作为一种具有独立功能的感觉神经元大类，其收发信息刚好仰赖于一对基因：unc-13和unc-31。

前者主要负责收信息：对接前端神经元发来的“信息包”突触小泡，并负责生产突触前蛋白“对接站”等；后者则主要负责神经元通过胞吐发出“信息包”所需要的蛋白和其他条件。

两者都很重要，但只有AWC中unc-13被消灭的线虫才能从老年AWC“多动症”中挣脱出来，而unc-31不行。所以对AWC来说，可能是因为接受其他神经元传信的过程出了岔子，才导致其随机性非正常兴奋，继而进一步介导线虫在不同温度下“乱跑”。

图注：敲除unc-13能缓解老年线虫的AWC多动症

No.2

AIA：发出信息太多了，也崩溃了

和AWC一样，AIA的工作也离不开unc-13和unc-31这对基因的全力支持，但和AWC恰好相反，对AIA更重要的是unc-31。

消除了AIA中的unc-13，能略微降低该反应的聚集度和持续时间，但消除了unc-31能显著降低AIA的不正常活性。

图注：敲除unc-31能缓解老年线虫的AIA多动症

值得注意的是，除了因为各自为战、收发信息过劳会导致AWC或AIA神经元的多动，研究者们发现，这两种神经元还在通过共享双向突触“私相授受”：干掉AIA，能一定程度缓解AWC的多动情况；干掉AWC，也能一定程度缓解AIA的多动情况。

图注：干掉AWC，就能缓解AIA的多动症

所以！线虫的这种“认知退化”还真不是因为神经元细胞或神经组织的损伤。

在历史研究中，我们见多了那些针对衰退啊、障碍啊、损伤啊的补救措施，但这正常功能的过度表达又该怎么解决？总不能像探究过程中一样，一棍子打S、全部敲除吧？线虫听了都着急：那我嗅觉怎么办？（AWC是专门负责线虫嗅觉的感觉神经元）

有意思的是，其实在探索线虫认知障碍的一开始，研究者们似乎就凑巧摸到了针对本文所讨论的认知障碍的解决方法：

不同饮食的线虫，在老年趋热行为方面的认知表现是不一样的。

大部分实验室线虫的食谱都只有大肠杆菌，那它们的老年认知状态就都差不多，会出现趋热能力方面的障碍；但还有一些线虫吃上了“酸奶味的高级餐”——罗伊式乳杆菌，那它们的老年趋热认知就会好得多。

在后续的各项原理探索实验中，罗伊式乳杆菌组都发挥出了接近年轻对照组的认知水平，且证明了自己和已经被探索出的神经元多动症有关：不同饮食的线虫体内，AFD钙反应一样不会产生差别，但AWC和AIA会。

当然，证明了罗伊式乳杆菌就是神经元多动症的“正解”也并不能解决问题：人不可能，也不应当和线虫保持一样的饮食，想象一下那画面都相当炸裂。所以，还得进一步找到藏在不同菌菌背后的认知抗衰原理。

研究者发现，罗伊式乳杆菌的这种抗衰能力其实和一种我们常知的长寿因子密切相关——daf-16，也就是人类身上大名鼎鼎的FOXO。

在AWC神经元中迫使daf-16不表达，则罗伊式乳杆菌也救不了老年线虫的认知障碍；而FOXO蛋白也早已在数不清的文献中被证明是细胞稳态的关键，与代谢、寿命和A症等多种生理状态有关，抗氧化应激、修复DNA损伤、促进自噬也都不在话下[6]。

图注：作为经典长寿因子，FOXO具有各种功能

神经元多动症，可不就是一种细胞“不稳重”嘛！当搞清楚了这一点，将线虫的经验运用到人类身上也就变得简单了起来：激活FOXO就好了？那热量限制行为干预、雷帕霉素等物质干预都可以用上，解决组织损伤和障碍是这一套，也可以用于解决它们的过于活跃。

看完了整个实验流程，再仔细一想就会发现，线虫趋热行为中的“衰老悖论”其实并不难理解。怎么说呢？老年线虫其实的确会面临一些神经元方面的损伤或“力不从心”，这即使对只有302个神经元的小脑瓜也会产生苦恼。

那为了解决这一问题，线虫不得不督促自己所有神经元加班加点，其中也就包含了那些在日常工作中适量就好、多了反而惹麻烦，且本身尚未受损的神经元，就比如本文中的AWC和AIA。

所以，归根结底，罪魁祸首还是最先出现损伤和功能障碍的那些细胞和组织！而要抗击衰老、延长寿命，不如先尝试着挽救组织，避免其因为衰老而损伤、缺失。

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