1+1＞2？ADC药物序贯策略迎战乳腺癌脑转移，这个病例太精彩了！

*仅供医学专业人士阅读参考

不同靶点+作用机制ADC药物，序贯治疗排兵布阵

撰文丨Sonia

三阴性乳腺癌（TNBC）因其肿瘤异质性高、复发率高、预后不佳被认为是乳腺癌治疗领域中的难题，而由于许多化疗药物难以透过血脑屏障，TNBC脑转移的治疗更是“难上加难”。抗体-药物偶联物（ADC）是近年来乳腺癌治疗药物开发的明星角色，也被认为是精准治疗时代治疗晚期乳腺癌包括TNBC患者的生力军。

不同的ADC药物具有不同的靶点及细胞杀伤机制。在乳腺癌领域应用较多的ADC药物主要有两个靶点：HER2和TROP-2。

以HER2为靶点的药物主要包括T-DXd（德曲妥珠单抗）及T-DM1（恩美曲妥珠单抗），细胞毒性药物分别为DXd（拓扑异构酶 I抑制剂）和DM1（微管蛋白抑制剂）。其中，德曲妥珠单抗以更高的药物抗体比展现出了更高效的药物输送能力，目前不仅获批用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，还可用于不可切除或转移性HER2低表达（IHC+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的治疗。

以TROP-2（一种在所有乳腺癌亚型中均有高度表达的细胞表面抗原）为靶点的药物是戈沙妥珠单抗，载荷的药物为SN-38 （拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物），目前成为唯一一种获批用于既往接受过至少2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者的ADC药物。

在国内外乳腺癌诊治指南中，包括T-DXd、T-DM1、戈沙妥珠单抗在内的ADC均推荐单药治疗方案。然而，有研究者发现，ADC的序贯使用可能从机制上起到了对肿瘤细胞的杀伤增益效果。那么ADC药物序贯策略在TNBC中的效果如何？TNBC脑转移的患者能否从中获益？

一篇发表在NEJM上的病例报道《Case 17-2024: A 45-Year-Old Woman with Metastatic Breast Cancer》[1]为这一问题交上了一份参考答案。医学界肿瘤频道特对该病例的病情变化进行总结，并对治疗策略中的亮点要点进行挖掘。

病史摘要

患者女，45岁，发现右乳肿物6年。

既往史：既往体健。

家族史：祖母白血病病史，祖父前列腺癌病史。

• 第一阶段：原发灶的发现与处理

6年前发现右乳肿物，乳房X线和右乳房超声检查证实有肿块。芯针活检+病理检查显示浸润性导管癌，无淋巴血管侵犯。

治疗：右乳房肿块切除术+右腋窝前哨淋巴结活检。

原发灶病理结果：切除肿块显示浸润性导管癌的诊断。肿瘤分级3级（直径2.5 厘米），雌激素受体（-），孕激素受体弱阳性（<5%），HER2（-）。三个前哨淋巴结（-），没有淋巴血管侵犯。基因检测未发现 BRCA1 和 BRCA2 致病变异。

诊断：TNBC。

辅助治疗：阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇辅助化疗，随后接受右侧乳房放疗。

• 第二阶段：头部+肺部转移灶的发现与处理

术后3.5年内无疾病复发证据。

18个月前，出现左臂无力、麻木，15分钟后自行缓解，随后的4周内，症状反复发作，频率约1-2次/周，遂就诊于当地医院，完善影像学检查，包括头部MR+肺部CT+PET-CT（图1）。

图1

（在本次就诊前17个月）

上：头部MRI：右侧中央前回囊实性肿块（直径3.5cm），伴周边强化及局部占位效应。

左：肺部CT：右侧肺门一结节性肿块，包裹着右上叶支气管[箭头]。

右：PET-CT 图像：右侧肺门周围肿块中FDG代谢增高[箭头]。

治疗：1、手臂无力和麻木归因于癫痫发作：地塞米松+左乙拉西坦治疗。2、于神经外科接受右额开颅手术切除肿块。

头部转移灶病理结果：低分化癌，GATA（+，一种由乳腺组织表达的转录因子），ER（-），PR（-），HER2（1+），PD-1＜1%，NGS：FOXL2、CCND3、TP53和FLT3突变。RNA融合测定未显示融合转录本。

图2

上：（A）苏木精和伊红染色：分化不良，具有广泛的有丝分裂[黑色箭头]和细胞凋亡[黄色箭头]（B）免疫组化：GATA-3（+）。

下：HER2 1+ （染色不完整、微弱）。

诊断：TNBC脑转移，肺转移。

辅助治疗：头部放疗+卡培他滨（可渗透至中枢神经系统）辅助化疗。

• 第三阶段：头部+肺部转移灶的多次复发与处理

头部术后患者手臂麻木及无力消失。

11个月前，手臂麻木及无力复发，再次完善影像学检查，头部MR示多个新的增强病变，右侧枕骨转移灶直径3mm，符合转移特征。

治疗：1、增加左乙拉西坦剂量。2、右枕骨转移瘤立体定向放射外科手术。

7个月前，完善PET-CT显示，右侧肺门周围肿块增大且FDG代谢增高，同时右下气管旁淋巴结出现新的高FDG代谢病灶。

治疗：停止卡培他滨。参加临床试验，口服紫杉醇化疗。

5个月前，头部 MRI 检查发现右侧额上回出现新的增强病灶，直径7毫米。右侧枕骨病灶未见。

治疗：1、右额转移瘤立体定向放射外科治疗。2、在随后的5个月内，继续口服紫杉醇化疗。

2周前，患者出现干咳。完善影像学检查，头部MRI显示左侧中央前回出现新的周边增强病变（直径6mm），右侧额上回出现新的增强病变(直径1mm)。PET-CT显示右侧肺门周围区域聚集性淋巴结肿块增大，包裹右上叶支气管并阻塞右中叶支气管。右上肺静脉严重狭窄。

治疗：1、停止口服紫杉醇治疗。2、左额叶转移灶立体定向放射外科手术。

问题：此患者病理类型为TNBC，先后接受原发灶切除、阿霉素+环磷酰胺+紫杉醇化疗、脑转移灶切除术、立体定向放射外科治疗、卡培他滨辅助化疗、口服紫杉醇化疗等治疗后，转移灶的肿瘤仍在进展。此时，患者进一步的治疗方案该如何？

事实上，传统化疗药物对乳腺癌脑转移灶的效果有限，因其多数难以透过血脑屏障。那么，如何选择合适的药物可以进入脑转移灶发挥肿瘤抑制作用，成为当下需要考虑的重要问题。

Q:

转移灶持续进展：化疗 or ADC？

A:

戈沙妥珠单抗成为TNBC脑转移患者治疗新选择

根据ASCENT试验结果，FDA批准戈沙妥珠单抗用于接受过至少两次化疗的转移性TNBC患者的治疗。SN-38可穿透血脑屏障，因此戈沙妥珠单抗对脑转移病灶可能具有潜在疗效。根据ASCENT试验结果，在包括脑转移患者的接受过至少两次化疗的转移性TNBC的总体试验人群中，使用戈沙妥珠单抗组患者的中位无进展生存期（mPFS）长于化疗组（4.8 个月 vs. 1.7个月）[2]，初步证实了戈沙妥珠单抗治疗对TNBC脑转移病灶的治疗效果。

因此，在本例中，患者接受了戈沙妥珠单抗治疗。

3个月后，PET-CT：观察到右侧肺门周围淋巴结肿块大小显著减小，FDG 摄取减少（图3）。

6个月后，患者接受了3个新的颅内转移瘤（位于右枕叶、右额叶和左顶叶）立体定向放射外科手术。

10个月后，PET-CT：右侧肺门周围淋巴结肿块增大，FDG 摄取增加。头部 MRI 显示多个新的小脑转移瘤（图3）。

初步治疗：脑转移瘤立体定向放射外科手术。

图3

左：（接受戈沙妥珠单抗治疗3个月后）肺部CT 图像：包裹右上叶支气管的右肺门周围结节性肿块缩小[箭头]。

中：（接受戈沙妥珠单抗治疗3个月后）PET-CT：右肺门周围肿块的 FDG 摄取减少[箭头]。

右：（接受戈沙妥珠单抗治疗11个月后）头部MRI：右枕叶小的增强病变[箭头]。

Q:

转移灶持续进展且ADC治疗失败后，化疗 or ADC？

A:

德曲妥珠单抗对HER2低表达乳腺癌脑转移患者带来益处

根据III期DESTINY-Breast04试验[3]的结果，FDA于2022年8月批准德曲妥珠单抗用于治疗至少接受过一次化疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者。此外，临床试验结果表明，德曲妥珠单抗在HER2阳性的乳腺癌患者中可能对脑转移具有活性[4]。德曲妥珠单抗对本病例患者是一种潜在有效的治疗选择。

因此，在本例中，患者在戈沙妥珠单抗治疗失败后开始接受德曲妥珠单抗。

9周后，肺部CT：右中叶支气管进行性狭窄，远端实变，右上肺静脉狭窄，小叶间隔增厚。右侧肺门周围大淋巴结肿块没有变化，周围出现新的毛玻璃影。右下叶基底可见新的聚集性结节（图4）。

图4

研究者暂停了德曲妥珠单抗的治疗并进行了肺功能的相关评估，以判断是否发生了免疫治疗相关的肺间质病变：间歇性干咳，伴轻度运动时呼吸困难，右上肺野局灶性哮鸣音，肺功能提示存在阻塞性通气障碍，肺气肿。支气管镜提示右中叶被肿块完全阻塞，右上叶肿块进行了活检病理证实其为乳腺原发灶的转移灶。肺部X线未发现肺部炎症证据。

重新开始使用德曲妥珠单抗治疗。

3个月后，出现新的左额眶回转移（直径1.4cm）且肺门周围肿块增大，停止德曲妥珠单抗治疗。

Q:

两种ADC药物的序贯使用是否合理？

A:

ADC药物序贯治疗是克服ADC耐药的策略之一

ADC耐药可能涉及抗体和有效载荷靶点的改变。ADC药物的序贯使用是克服耐药的策略之一，但目前仅有有限的数据支持ADC的序贯使用。根据TROPION-PanTumor01等研究的数据，推测该患者使用戈沙妥珠单抗序贯德曲妥珠单抗治疗或是一种可考虑的治疗选择。虽然戈沙妥珠单抗和德曲妥珠单抗的抗原靶点不同，但它们共享相同的有效载荷靶点（见表1）。一项回顾性分析表明，如果后续ADC的靶向抗原不同，序贯使用ADC可能减少交叉耐药性[5]，该患者情况正是如此。

表1 德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗用于转移性TNBC治疗的关键特性

最终诊断：右乳TNBC，脑转移，肺转移。

小结

一名转移性TNBC患者，从发现肿瘤转移开始先后接受了脑转移灶切除术、立体定向放射外科治疗、化疗等治疗，肿瘤仍在进展，包括进行性脑转移和肺门淋巴结增大。之后接受了10个月的戈沙妥珠单抗治疗，随后又接受了6个月德曲妥珠单抗治疗，在此期间生活质量尚可，这提示了ADC药物序贯策略在部分转移性TNBC患者中的潜在作用。

参考资料：

[1] Vidula N, et.al. Case 17-2024: A 45-Year-Old Woman with Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;390(21):2011-2022.

[2] Bardia A, et al. Sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2021;384:1529-41.

[3] Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer.N Engl J Med 2022;387:9-20

[4] Pérez-García JM, et al Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: the DEBBRAH trial. Neuro Oncol 2023;25:157-66

[5]Abelman RO, Spring L, Fell GG, et al. Sequential use of antibody-drug conjugate after antibody-drug onjugate for patients with metastatic breast cancer: ADC after ADC (A3) study. J Clin Oncol 2023;41:Suppl 16: 1022. abstract (https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1022).

审核专家：徐蔚然教授

责任编辑：Sheep

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