探究cGAS-STING信号通路

前言

在人体对抗病原体的第一道防线的先天免疫系统中，cGAS-STING信号通路如同一名敏锐的“DNA哨兵”，时刻监控细胞内的异常DNA信号。从病毒入侵释放的游离DNA，到肿瘤细胞产生的基因组不稳定片段，甚至是自身DNA的异常定位（如狼疮患者的胞质DNA泄漏），这条通路都能迅速识别并触发免疫应答。自2013年cGAS酶被发现以来，该通路不仅革新了人们对“DNA感知”机制的理解，更成为连接感染、癌症、自身免疫病和衰老研究的枢纽。

当前，全球已有数十款靶向cGAS或STING的药物进入临床试验，用于治疗实体瘤、自身免疫性疾病和慢性病毒感染。因此，系统解析cGAS-STING通路的生物学奥秘将为人类疾病的药物研发提供重要靶点，为相关疾病的治疗带来新策略和新希望。

cGAS-STING信号通路的发现

cGAS-STING 通路的发现是先天免疫领域的重要里程碑：

2008年美国科学家Barber团队在研究抗病毒免疫时，发现一种跨膜蛋白STING（Stimulator of Interferon Genes），其缺失会导致细胞无法响应胞质DNA或某些细菌成分（如环二核苷酸）。 随后在2013年Chen团队通过生化筛选，发现胞质DNA通过激活一种核苷酸转移酶cGAS（cyclic GMP-AMP synthase），催化生成第二信使cGAMP（环鸟苷酸-腺苷酸）。cGAMP直接结合STING，触发I型干扰素（IFN-I）的产生。

后续研究进一步揭示cGAS不仅能识别外源DNA（如病毒基因组），还可感知线粒体DNA泄漏、肿瘤细胞释放的染色体碎片，甚至逆转录转座子产生的DNA。2020年诺贝尔生理学或医学奖得主Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna开发的CRISPR技术，也被用于解析cGAS-STING通路的调控网络。该通路的发现填补了“胞质DNA如何触发免疫应答”的空白，为理解自身免疫病和开发新型免疫疗法提供了理论基础。

cGAS-STING信号通路的分子机制

交叉递递是cDC1的核心功能，其机制包括：

cGAS是胞浆双链DNA（dsDNA）的先天免疫传感器，具有一个催化结构域和两个主要DNA结合位点。胞质DNA，无论是外源的还是内源的，都可以通过其磷酸主链和cGAS的带正电位点之间的相互作用以序列无关的方式结合，形成2:2复合物。与DNA结合后，cGAS在催化袋中发生实质性构象变化，有助于cGAS的活化，从而增强了由三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）合成第二信使cGAMP。

与cGAMP结合后，内质网（ER）结合的STING二聚体经历了从非激活开放型到激活封闭型的实质构象转变，并触发其从内质网向高尔基体的易位， STING被募集的Tank结合激酶1（TBK1）磷酸化，导致干扰素调节因子3（IRF3）的募集。被TBK1磷酸化后，IRF3二聚化并进入细胞核，以驱动I型干扰素的表达。新表达的I型干扰素通过与异二聚体受体IFNAR1/2结合，以自分泌和旁分泌方式发挥作用，然后激活Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（TYK2），导致信号转导子和转录激活子1（STAT1）和STAT2的磷酸化。STAT1/2异二聚体与IRF9结合，随后易位至细胞核，触发IFN刺激基因（ISG）的转录。在一定程度上，STING还募集IκB激酶（IKK），其磷酸化核因子-κB（NF-κB）抑制剂IκBα，导致NF-κB易位至细胞核，随后表达促炎细胞因子（如IL-6、TNF等）。

cGAS-STING与其它信号通路之间的相互作用

cGAS-STING并非孤立运作，而是与多种免疫信号网络交叉调控：

与其它PRR通路的协同

IFI16 是第一个被报道通过感应细胞内 DNA 在 IFN β诱导中发挥作用的 PYHIN 蛋白，在 DNA 感应期间与 cGAS 协同作用。 cGAS 还与成纤维细胞中的 IFI16 相互作用，这增加了 IFI16 与病毒 DNA 相互作用的稳定性。 此外， IFI16 可以以 DNA 依赖的方式与人角质形成细胞系中的 cGAS 相互作用，与 cGAS 的 DNA 传感功能协同作用。 此外， IFI16 还可以通过促进 STING 磷酸化和易位来增强 cGAMP-STING 的激活。

cGAS-STING 还规范 NF- κ B 信号通路的激活，包括 Toll 样受体（ TLRs ）、 IL-1 受体、肿瘤坏死因子受体、生长因子受体和蛋白激酶 C 的激活，通过解聚微管、改变 STING 运输和增加高尔基体处的 STING 量来增强 STING 介导的 I 型干扰素反应。 另一方面， DNA 损伤通过 STING 信号激活 I 型干扰素系统，进而激活其他 PRR 的表达，包括 TLR 、 RIG-I 样受体、细胞质 DNA 传感器及其下游信号伴侣，以促进先天免疫反应。

与自噬通路的协同

自噬是一种保守的过程，将受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和其他大分子运输到溶酶体进行降解和回收。cGAS–STING通路主要触发非规范自噬，介导细胞质DNA和DNA病毒的清除。STING激活诱导LC3B（也称为MAP1LC3B）在液泡型ATP酶（V-ATP酶）和ATG16L1介导的单层膜核周囊泡上脂质化。最近的一项研究表明，人类STING可能通过潜在的跨膜孔介导缓慢的质子流，这可能解释了V-ATP酶是如何被STING信号激活导致LC3B脂质化的。值得注意的是，目前尚不清楚STING诱导的LC3B脂质化如何促进非规范自噬和抗病毒活性。

与细胞死亡通路的关联

在人类髓系细胞中，细胞质 DNA 激活 cGAS – STING 会诱导细胞死亡程序，该程序依赖于炎性小体成分 NLRP3 ，但不依赖于细胞质 dsDNA 传感器 AIM2 。 然而， STING 可能影响 NLRP3 介导的细胞死亡的机制仍有待全面阐明。

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cGAS-STING在多种疾病过程中的作用

除了抗感染免疫，cGAS-STING通路深度参与多种生理病理过程：

肿瘤免疫监视

放疗或化疗诱导的肿瘤细胞DNA损伤释放大量染色体片段，激活cGAS-STING通路，促进树突状细胞成熟和T细胞浸润（如黑色素瘤中的免疫“热肿瘤”表型）。然而，某些肿瘤也会通过下调cGAS表达（如启动子甲基化）或分泌外泌体携带DNase（如胰腺癌）逃避免疫识别。

自身免疫疾病

狼疮患者中，自身抗体-核小体复合物被吞噬细胞摄入后，核DNA泄漏至胞质，异常激活cGAS-STING，驱动IFN-I的持续产生。遗传学研究显示，STING功能获得性突变（可导致早发性全身性炎症。

衰老与代谢调控

衰老细胞中积累的胞质DNA通过cGAS-STING触发慢性炎症（“衰老相关分泌表型”，SASP），促进组织退化。此外，肥胖小鼠的脂肪组织巨噬细胞中，线粒体DNA泄漏激活cGAS-STING通路，诱导胰岛素抵抗。

神经免疫调控

阿尔茨海默病患者的脑脊液中可检测到cGAMP升高，淀粉样斑块周围的胶质细胞通过STING通路释放促炎因子，加剧神经元损伤。

小结

cGAS-STING通路的发现重塑了先天免疫的范式，其功能已远超最初的抗感染防御，成为连接基因组稳定性、炎症调控和疾病治疗的桥梁。然而，该领域的挑战依然严峻：如何选择性激活肿瘤中的STING而不引发全身性炎症？目前多数STING激动剂（如ADU-S100）因毒性或稳定性问题尚未获批，新型药物递送系统（如纳米颗粒靶向）亟待开发。 此外，如何满足个体化治疗需求，基于患者基因型（如TMEM173多态性）和疾病阶段制定差异化策略。 未来，随着冷冻电镜解析STING激活的动态结构、单细胞技术揭示组织特异性调控网络，cGAS-STING通路有望成为“免疫代谢疗法”的核心靶点。

参考文献：

Regulation of cGAS-STING signalling and its diversity of cellular outcomes. Nat Rev Immunol.2025 Jan 7.

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