新型PI3Kα抑制剂源头阻断PAM信号通路，PIK3CA检测共识为其临床应用提供重要指导

*仅供医学专业人士阅读参考

PAM信号通路是乳腺癌临床诊疗的重要靶点，伊那利塞特异性靶向并降解PI3Kα的突变型催化亚基p110α，为PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗新选择。

磷脂酰肌醇３-激酶（PI3K）/蛋白激酶Ｂ（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路（PAM信号通路）在乳腺癌发生发展中发挥着重要作用，并与HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药密切相关，是乳腺癌精准诊疗的重要靶点，与之相关的新药探索层出不穷[1]。其中PI3K抑制剂能够从源头上阻断PAM信号通路的传导，为PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来新的治疗希望[2]。如何精准检测PIK3CA基因突变状态，筛选出更多PI3K抑制剂治疗获益人群，已经成为当前临床思考的重要问题。在领域学者的共同努力下，《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》（以下简称“PIK3CA检测共识”）[3]应运而生，为推动乳腺癌精准诊疗的进一步发展提供了重要依据。本文从PAM信号通路的重要性着手，深入阐述PI3K抑制剂新药研究突破，以及PIK3CA检测共识的核心内容和发布意义等，以供读者参考。

PI3Kα酶激活能“启动”PAM信号通路传导

PAM通路主要包括PI3K、AKT和mTOR三个信号节点，是肿瘤细胞生长和存活的核心路径。 其中PI3K作为PAM信号通路的源头枢纽，其激活状态决定了信号是否能够向下传递到AKT和mTOR。PI3K分为3种类型，目前研究最广泛的是Ⅰ型PI3K，已被证实与肿瘤的发生发展密切相关。 Ⅰ型PI3K是由催化亚基p110（包括p110α、p110β、p110γ、p110δ）和调节亚基p85（包括p85α、p85β、p85γ）组成的异源二聚体，可分为4种异构体（即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ）。催化亚基p110α由PIK3CA基因编码，是PI3Kα酶的活性部位，能直接参与酶的催化反应[2,4]。

图1. PI3Kα酶激活能“启动”PAM信号通路传导

在乳腺癌中，PAM信号通路是最常被激活的信号通路，该通路的激活与肿瘤的发生、进展和转移密切相关。PAM信号通路主要由受体酪氨酸激酶（RTK）的激活导致PI3Kα酶的活性增加，进而将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）[5]。磷脂酶和张力蛋白同源物（PTEN）是PI3K信号转导的主要负调控因子，能将PIP3去磷酸化为PIP2以调节PI3K信号。PI3K的主要下游靶点是AKT。它能被三磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合体2（mTORC2）激活，并通过磷酸化大量下游效应蛋白，包括mTOR复合体1（mTORC1）、叉头盒蛋白O1（FOXO1）、糖原合成激酶（GSK3）和小鼠双分钟蛋白2（MD2M），直接或间接控制细胞生长和存活。mTOR是PI3K/AKT的下游靶点，活化的mTORC1最终通过磷酸化真核翻译起始因子4E结合蛋白１（4EBP1）和核糖体蛋白S6激酶（S6K）调节细胞过程，如mRNA转录的启动、细胞生长、自噬和蛋白质合成[6,7]。此外，mTORC2可以磷酸化胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和AKT[8]。S6K介导的PDK1磷酸化能通过负反馈机制抑制AKT的活性[7]。蛋白激酶C（PKC）和血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶（SGK）能够参与PI3K信号传导途径，且其作用独立于AKT[2]。总之，PI3Kα酶的激活构成了PAM信号传导途径的关键环节，进而导致肿瘤细胞转录、增殖、生长和蛋白质合成。

图2. PAM信号通路的传导过程

PAM信号通路异常激活与乳腺癌内分泌和CDK4/6抑制剂耐药有关

PAM通路与雌激素受体（ER）通路的相互作用使得乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，从而导致乳腺癌细胞对内分泌治疗失去敏感性。临床前数据表明，PI3K和AKT可磷酸化ERα的Ser167位点，在雌激素缺乏的情况下独立激活ERα，从而引发内分泌治疗耐药 [9,10] 。并且在内分泌耐药进展过程中，长期雌激素剥夺后，PI3K主要激活乳腺癌细胞系MCF-7细胞和MDA-MB-361细胞的ｍTOR底物ｐ70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）。不仅如此，PIK3CA突变或人第10号染色体缺失的PTEN基因可诱导乳腺癌细胞雌激素非依赖性生长[9,11]。

CDK4/6抑制剂获得性耐药同样与PAM信号通路激活有关。PAM信号通路激活可导致视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）发生磷酸化，增加细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表达水平，同时激活CDK4和CDK6蛋白表达，进而促进细胞周期从G1期进展到S期，使得肿瘤增殖持续加速，不再受CDK4/6抑制剂控制。在哌柏西利单药获得性耐药模型中，与亲本细胞比较，耐药细胞中PAM信号通路相关蛋白（如pAKTS473、pAKTth308、p70S6K上调和PTEN下调）发生显著改变，共25个蛋白表达上调，19个蛋白表达下调；通路富集分析显示，多种恶性肿瘤相关信号通路发生改变，包括PI3K、mTOR和AMPK以及细胞凋亡诱导。尽管HR+/HER2-乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂产生耐药性的机制多种多样，但PAM信号通路表达上调较为常见，因此，PAM信号通路可能成为逆转耐药性的潜在靶点[12]。

伊那利塞是首个且唯一高选择性PI3Kα抑制剂，三药联合三重阻断信号通路，可逆转或延缓耐药

随着对PAM信号通路介导乳腺癌发生发展及乳腺癌治疗耐药的深入了解，目前以PAM信号通路中的关键分子为靶点的抗肿瘤治疗已经成为研究热点。 其中PI3K抑制剂在临床实践中已历经多次更新迭代。 第一代抑制剂即泛PI3K抑制剂，可作用于所有I型PI3K异构体(α、β、γ、δ)，如buparlisib(BKM120)和pictilisib(GDC-0941），其通过影响下游靶点而具有广谱抑制活性，因而靶点及靶点外毒性的风险有所增加。 第二代为亚型选择性抑制剂，仅作用于特定的亚型异构体，如PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib [13] 。 第三代抑制剂即为PI3Kα抑制剂伊那利塞，其展现出独特的双重作用机制，一方面能够选择性抑制PI3Kα的催化亚基p110α，对PI3Kα的选择性是其他PI3K亚型(β、γ、δ)的300倍以上； 另外，伊那利塞能够诱导突变型p110α蛋白的降解，而对野生型p110α蛋白的影响较小。 这些共同实现了伊那利塞更强、更持久的PAM通路抑制，并且与其他PI3K抑制剂相比显著降低了药物毒性 [14,15] 。

伊那利塞单药通过精准靶向并诱导PIK3CA突变型p110α蛋白降解来增强抗肿瘤活性的独特机制已在多项临床前研究中得到揭示 [15-17] 。 并且在PIK3CA突变的乳腺癌异种移植模型中，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群显示出相比伊那利塞单药或伊那利塞与哌柏西利或氟维司群中任一种联合使用更大的抗肿瘤疗效 [17] 。 此外，既往也有多项基础研究表明，同时靶向ER、CDK4/6和PAM信号通路可以预防或克服CDK4/6抑制剂耐药性的发生，并延长治疗应答。

一项临床前研究通过体外细胞实验和体内（患者来源的肿瘤异种移植模型，PDX）模型 [18] ，研究了ER+乳腺癌对CDK4/6抑制剂的早期适应和获得性耐药机制。 结果发现，肿瘤细胞可通过非典型途径（如Cyclin D1-CDK2介导的S期进入）快速适应CDK4/6抑制，而PI3K抑制剂能够通过降低Cyclin D1等细胞周期蛋白的水平来预防这种适应性。 此外，联合靶向CDK4/6和PI3K在体外和体内均显示出显著的抗肿瘤活性，尤其是三联疗法（内分泌治疗+CDK4/6抑制剂+PI3K抑制剂）相比任意双联组合更有效，能够快速缩小肿瘤并预防耐药性的发展。

图3. 内分泌治疗+CDK4/6抑制剂+PI3K抑制剂相比任意双联组合更有效

在另外一项临床前研究中[12]，研究者开发并表征了多个体外（细胞系）和体内（PDX）的CDK4/6抑制剂获得性耐药模型。并通过反相蛋白芯片（RPPA）技术，分析在耐药过程中被激活的细胞信号通路的变化。结果表明Rb蛋白的丢失或对Rb信号的依赖性丧失会导致对CDK4/6抑制剂的耐药性，并且PAM信号通路的激活是耐药的关键因素，而通过靶向PI3K阻断PAM信号通路可有效遏制耐药细胞的增殖。此外，研究还发现同时作用于PI3K、CDK4/6和ER的三联疗法能够预防和/或延缓未经治疗的ER+/HER2-乳腺癌模型中耐药性的出现。

图4. 同时作用于PI3K、CDK4/6和ER的三联疗法能够预防和/或延缓未经治疗的ER+/HER2-乳腺癌模型中耐药性的出现

上述成果共同支持了伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗策略在预防和克服CDK4/6抑制剂耐药性方面的潜力，并为未来的临床应用提供了理论依据。

多项临床研究共同验证伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的疗效和安全性

伊那利塞的首次人体I期研究 [14] 探索了其单药或联合哌柏西利和内分泌治疗在PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，最新数据显示，在伊那利塞+哌柏西利+来曲唑组（n=33）和伊那利塞+氟维司群+哌柏西利组（n=20）中，两组总体安全性良好，未观察到伊那利塞与其他研究药物之间存在药代动力学药物相互作用（DDIs）。 在可测量疾病的患者中，确认的客观缓解率（ORR）分别为52.0%和40.0%，中位无进展生存期（PFS）分别为23.3个月和35.0个月。 该研究初步证实了伊那利塞三联疗法的临床获益，为后续研究探索奠定了重要基础。

图5. 伊那利塞的I/Ib期首次人体研究最新疗效数据

III期INAVO120研究[19]旨在评估哌柏西利+氟维司群±伊那利塞一线治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，结果表明，伊那利塞治疗组中位PFS达15.0个月，是对照组（7.3个月）的两倍多，显著降低疾病进展或死亡风险57%（HR=0.43，P<0.0001）。中位总生存期（OS）也观察到显著改善（NR vs 31.1个月，HR=0.64，P=0.03）。ORR取得超双倍获益（58.4% vs 25%），缓解持续时间（DOR）同样具有优势（18.4个月 vs 9.6个月）。安全性特征和既往研究一致，未发现新的安全信号。

图6. III期INAVO120研究的PFS数据

2024年ASCO大会公布了INAVO120研究附加分析结果[20]，伊那利塞治疗组的中位PFS2显著延长（24.0个月vs 15.1个月；HR=0.59），这意味着伊那利塞的一线治疗获益可以延续到后线。中位至首次开始后续化疗的时间（TTFC）观察到明显的延长趋势（NE vs 15.0个月，HR=0.54），即患者接受后线化疗的时间明显推迟。在安全性方面，伊那利塞因任何不良事件（AE）导致治疗中断的比例为6.2%，因高血糖、腹泻、皮疹和口腔炎/粘膜炎症导致伊那利塞停药比例分别仅为0.6%、0%、0%和0.6%。此外，在患者报告结局（PROs）方面，伊那利塞治疗组患者的中位至确认最严重疼痛恶化时间推迟了12.8个月（30.9个月 vs 18.1个月，HR=0.74），并在治疗期间保持了日常功能和健康相关的生活质量（HRQoL）。基于INAVO120研究成果，2024年10月FDA已经批准伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。并且其上市申请已被CDE纳入优先审评（2024年4月），预计将于2025年在国内正式获批。

图7. III期INAVO 120研究的PFS2数据

图8. 简明疼痛量表（BPI-SF）评估的至确认具有临床意义的最严重疼痛恶化的时间

不仅如此，伊那利塞的Ib/II期MORPHEUS-pan BC研究[21]还探索了其联合不同CDK4/6抑制剂（阿贝西利或瑞波西利）和氟维司群治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，目前研究已经公布了令人鼓舞的安全性结果，这或许预示着伊那利塞联合应用方案的更多可能性。

病理诊断的精准性是确保临床治疗成功的关键，PIK3CA检测共识提供了重要循证参考

随着 PI3K抑制剂研究成果不断涌现，并展现出广阔的应用前景，PIK3CA基因突变检测在乳腺癌诊断与治疗中的规范化需求日益明显。北京协和医院梁智勇教授、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、四川大学华西医院步宏教授、河北医科大学第四医院刘月平教授、北京协和医学院武莎斐教授、复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授共同牵头制定了PIK3CA检测共识， 以期为中国乳腺癌患者 PIK3CA基因突变检测提供循证依据。

该共识对目前在乳腺癌患者开展PIK3CA基因突变检测过程中所关注的检测人群、检测样本、检测方法、检测时机等相关问题进行了推荐。

①在检测方法方面，采用NGS或PCR的方法检测乳腺癌PIK3CA基因突变，两种方法各有优缺点，在临床实践中推荐根据患者自身情况和检测机构条件选择合适的方法进行PIK3CA基因检测。

②在检测人群和检测时机 方面，建议对HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗前常 规进行PIK3CA基因检测；鉴于早期乳腺癌患者PIK3CA基因突变有预后及辅助治疗疗效的预测意义，在有条件的医院可尝试进行检测。

③在检测样本方面，乳腺癌患者PIK3CA基因突变检测优先选择肿瘤组织样本；当肿瘤组织样本 不可及时，可以考虑血浆ctDNA样本作为补充样本来源。

④在检测位点方面，考虑到乳腺癌PIK3CA基因的多个点突变相比单个点突变患者，对PI3K抑制剂的敏感性和总体缓解率更高，推荐尽可能全面检测PIK3CA基因的突变位点。

总之，作为首个专门针对乳腺癌PIK3CA基因突变检测的标准化规范，PIK3CA检测共识的发布标志着中国在乳腺癌PIK3CA基因突变检测领域的工作流程将迈向更加规范化和完善化的阶段。 这意味着将会有更多乳腺癌患者实现PIK3CA精准检测，从而获得从PI3K抑制剂靶向治疗中获益的机会。 伊那利塞作为针对PI3Kα催化亚基p110α的强效、选择性抑制剂，从源头阻断PAM信号通路异常激活，其联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗能发挥协同作用机制，有效逆转或延缓内分泌治疗或CDK4/6抑制剂耐药的发生。 并且伊那利塞+哌柏西利+氟维司群三联方案的一线治疗获益已得到III期INAVO120研究充分证实，或成为内分泌经治的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准选择。 期待随着PIK3CA检测共识的推广和应用，能够进一步促进临床与病理医生之间的交流与合作，为中国乳腺癌患者提供个体化的靶向治疗策略，进一步改善其生存获益，开启乳腺癌精准诊疗的新篇章。

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参考文献：

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