癌症患者迎来曙光！刘雪峰/詹启敏团队发现新型免疫检查点调节剂

【导读】免疫检查点阻断（ICB）疗法通过靶向程序性细胞死亡配体1（PD-L1）/程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）轴以及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），已在多种癌症类型中展现出显著的临床效果。然而，目前只有少数患者能够从ICB疗法中获益，这表明免疫检查点的潜在机制尚未完全明确。

2月6日，大连医科大学刘雪峰/詹启敏团队在《Advanced Science》期刊上发表了一篇题为“Loss of MNX1 Sensitizes Tumors to Cytotoxic T Cells by Degradation of PD-L1 mRNA”的研究论文。该研究发现，运动神经元和胰腺同源框1（MNX1）能够促进肿瘤免疫逃逸。MNX1通过稳定PD-L1 mRNA而非激活其转录，从而增加癌细胞中PD-L1的表达。从机制上讲，MNX1存在于癌细胞的细胞质中，与多功能DNA/RNA结合蛋白Y盒结合蛋白1（YBX1）相互作用，增强YBX1与PD-L1 mRNA的结合。MNX1的缺失能够激活细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并使肿瘤对CTLA-4阻断疗法更加敏感。此外，MNX1还以免疫独立的方式促进癌细胞的肿瘤进展。研究进一步发现，MNX1通过含HECT和RLD结构域的E3泛素蛋白连接酶2（HERC2）被其相邻的长链非编码RNA MNX1-AS1上调。这些结果表明，MNX1是一种具有潜在治疗价值的新型免疫检查点调节剂。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202403077

在癌症进展过程中，肿瘤会逐渐获得免疫抑制机制以逃避免疫监视。免疫检查点通路的激活是肿瘤免疫逃逸的关键机制之一。肿瘤细胞表面表达的PD-L1与活化T细胞上的PD-1结合，形成一个主要的抑制性免疫检查点，从而抑制T细胞的抗肿瘤功能。因此，阻断免疫检查点，尤其是PD-L1/PD-1轴，在多种癌症类型中，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌以及食管癌（ESCA）中，已显示出令人鼓舞的临床效果。然而，在许多情况下，只有部分患者能够从免疫检查点阻断（ICB）治疗中获益，甚至有些患者还会产生获得性耐药，这表明免疫检查点通路的机制尚未完全明确。

PD-L1的表达是预测PD-1或PD-L1抑制剂响应的重要生物标志物。PD-L1可以被肿瘤微环境中产生的炎症细胞因子诱导，例如γ干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。此外，致癌通路、基因改变、表观遗传修饰以及翻译后修饰也是癌症中PD-L1表达的调节机制。PD-L1 mRNA的稳定性同样参与了PD-L1表达的调节。除了微小RNA介导的PD-L1 mRNA降解外，RNA结合蛋白人类抗原R（HuR）和GTP酶激活蛋白（SH3结构域）结合蛋白2（G3BP2）会与PD-L1 mRNA结合并使其稳定，从而增加PD-L1的表达。然而，调节PD-L1表达的机制仍不完全清楚，进一步深入了解PD-L1表达的调节机制将有助于发现新的治疗靶点，并提高PD-L1/PD-1阻断或其他免疫检查点阻断疗法的疗效。

MNX1与癌症免疫反应的相关性

01

为全面了解MNX1在癌症中的作用，研究人员进行了功能和通路富集分析。分析结果表明，MNX1与多种人类癌症（包括食管鳞状细胞癌（ESCA）、乳腺浸润性癌（BRCA）、结直肠癌（CRC）和肺腺癌（LUAD））中的免疫相关功能和通路密切相关。为确认MNX1与癌症免疫之间的关联，研究人员通过转染MNX1 siRNA沉默ESCC细胞系KYSE150中MNX1的表达，该细胞系中MNX1的表达相对较高。对MNX1被抑制的KYSE150细胞和对照细胞进行RNA测序（RNA-seq）和GO分析，结果表明，MNX1的缺失导致免疫相关过程的富集。随后，研究人员通过RT-qPCR验证了一些免疫相关基因的表达情况，观察到的结果与RNA测序结果一致。为了探究MNX1是否能对炎症细胞因子作出响应，研究人员分别用IFN-γ和TNF-α处理KYSE150和KYSE30细胞。结果表明，MNX1在mRNA和蛋白质水平上均因IFN-γ和TNF-α刺激而上调，这与已知的反应基因PD-L1的表现一致。综上所述，这些结果表明MNX1可能参与肿瘤免疫反应的调节。

MNX1 与癌症免疫反应相关

MNX1的耗竭增强T细胞的抗肿瘤免疫能力

02

基于MNX1在PD-L1中的调节作用，研究人员进一步探究了MNX1的缺失是否会影响抗肿瘤免疫反应。研究人员将MNX1基因敲除的4T1细胞和对照细胞分别接种到BALB/c裸鼠（免疫缺陷）和BALB/c小鼠（免疫健全）体内。研究发现，在免疫缺陷和免疫健全的小鼠模型中，MNX1的缺失均抑制了4T1细胞的生长。然而，免疫健全模型中的抑制效果比免疫缺陷模型中的更为显著，这表明肿瘤发生性的差异可能归因于免疫监视。随后，研究人员从免疫健全小鼠的4T1肿瘤中分离出淋巴细胞，并通过流式细胞术进行分析。研究显示，MNX1的缺失增加了肿瘤中CD8+ T细胞的浸润。此外，研究人员还观察到MNX1的缺失导致产生颗粒酶B（GzmB）和IFN-γ的CD8+ T细胞增加。与此同时，在KYSE150细胞中敲除MNX1也增加了共培养的Jurkat细胞中GzmB和IFN-γ的产生。此外，在小鼠4T1肿瘤中敲除MNX1后，PD-L1的表达水平下降。综上所述，这些发现表明，MNX1的缺失通过破坏PD-L1 mRNA的稳定性来激活T细胞介导的抗肿瘤免疫，从而抑制肿瘤生长。

【参考资料】

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202403077

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