心血管与COPD治疗重磅药物专利即将到期，正大天晴或成仿制头马

近年来，随着我国药品专利链接制度的不断完善，原研药与仿制药之间的平衡成为医药产业发展的关键。一方面，延长创新药专利保护期有助于激励药物创新；另一方面，鼓励仿制药企业通过专利挑战和规避，提高药品可及性，促进产业高质量发展。

在此背景下，摩熵咨询发布的《专利即将到期五大重磅小分子药品，国内仿制药“战况”几何》研究报告，对五款即将专利到期的重磅药品进行了盘点和分析。本文将重点介绍其中两款药品：ENTRESTO®（诺欣妥）、TRELEGYELLIPTA®（全再乐），并分析其国内仿制药研发格局和专利挑战现状，为业界提供一份宝贵的战略参考。

一、ENTRESTO®（诺欣妥）：心血管领域的创新药

1. ENTRESTO®药物简介及重要交易事件

ENTRESTO®（诺欣妥），通用名为沙库巴曲缬沙坦钠片，活性成分为沙库巴曲和缬沙坦三钠半五水合物。原研企业为Novartis（诺华），首次于2015年7月在美国获批上市，是全球首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，用于治疗心力衰竭和原发性高血压。摩熵医药数据库显示，该药物于2017年7月26日在中国获批进口。

沙库巴曲缬沙坦钠片研发状态及历程

沙库巴曲缬沙坦钠片含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦，可通过LBQ657（前体药物沙库巴曲的活性代谢物）抑制脑啡肽酶（中性内肽酶；NEP），并通过缬沙坦阻断血管紧张素II1型(AT)受体。

自上市以来，诺华已将沙库巴曲缬沙坦钠片分销权授予多家公司，其重要交易事件包括：2016年11月，诺华将其在西班牙的分销权授予
LaboratoriosFarmaceuticosRoviSA；2020年2月，诺华与日本大冢制药达成商业化许可协议（原研沙库巴曲缬沙坦钠片在日本的原研代理公司为日本大冢制药）；2022年4月，DrReddy‘sLaboratories从诺华处购买获得原研沙库巴曲缬沙坦钠片在印度的商业权益。

2. 临床应用与指南推荐：心衰和原发性高血压治疗药物

沙库巴曲缬沙坦钠，是国内外多个指南一致推荐的心衰和原发性高血压治疗药物。

从临床研究成果来看，在心力衰竭治疗方面，2016年欧洲心脏病学会以及2017年美国心脏病学会/美国心脏协会更新的心衰指南，均把沙库巴曲缬沙坦钠作为HFrEF的Ⅰ类推荐，而且《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》和《基层心血管病综合管理实践指南2020》也都明确推荐了ARNI（沙库巴曲缬沙坦钠）在HFrEF患者中的应用。

2021年1月，美国心脏病学会更新的优化心衰治疗专家共识中，建议HFrEF患者在不使用ACEI/ARB预处理的情况下，可优先使用该药。此外，2021年2月，FDA批准了沙库巴曲缬沙坦钠扩大适应证的申请，允许其用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院风险，涵盖HFpEF患者。

在高血压治疗领域，2020年国际高血压学会发布的全球高血压实践指南指出，沙库巴曲缬沙坦钠也适用于高血压人群，2021年2月发表的《沙库巴曲缬沙坦钠在高血压患者中临床应用中国专家建议》更是建议将其用于原发性高血压病患者的降压治疗，尤其是老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心衰、高血压合并左心室肥厚、高血压合并慢性肾脏病（1~3期）和高血压合并肥胖的患者。

沙库巴曲缬沙坦钠国内外相关指南推荐意见

此外，还有充分的循证证据支持沙库巴曲缬沙坦钠的降血压效果以及靶器官保护作用。

沙库巴曲缬沙坦钠部分降压询证证据列表

3. 市场表现：心血管领域突破性创新药，原研产品全球销售额近90亿美元

作为全球首款心血管治疗领域的突破性创新药，近年来原研沙库巴曲缬沙坦钠片全球市场销售额高速增长，2023年达88.5亿美元，国内市场整体也呈上升趋势，2023年总销售额超3亿美元，但在全球市场中占比较小，约4.2%。

沙库巴曲缬沙坦钠已获批的适应症包括心力衰竭、原发性高血压和高血压病，其中心力衰竭在中、美、日、欧均已获批，高血压在中国和日本已获批。

摩熵医药数据库显示，截至2024年10月，除已获批的适应症外，沙库巴曲缬沙坦钠还有其他心血管疾病领域适应症在研发中，其中心肌梗死在中国和美国已进入III期临床阶段，中国的III期临床试验已完成。

4. 原研专利情况及挑战历程：组合物专利全部无效，晶型专利可能延期

原研沙库巴曲缬沙坦钠片在中国的核心专利包括组合物专利（公开号CN102091330B）和晶型专利（公开号CN101098689B（母案）CN102702119B（分案）），组合物专利早在2018年1月已宣告全部无效，晶型专利部分无效，有效部分预计2026年11月8日到期。

沙库巴曲缬沙坦钠片原研中美核心专利信息一览

沙库巴曲缬沙坦钠片原研化合物/组合物专利已于2018年1月3日被宣告全部无效，尽管原研公司诺华对此判决持有异议并先后上诉至北京知识产权法院及最高人民法院，但最终在2021年6月30日的二审判决中维持了原判，确认该专利全部无效。

沙库巴曲缬沙坦钠片原研中国核心专利无效挑战历程

与此同时，沙库巴曲缬沙坦钠片原研2.5水合物晶型专利也接连遭受了来自深圳信立泰药业、石药集团欧意药业及南京正大天晴制药的无效挑战，并于2021年7月2日被宣告部分无效。

此外，南京一心和医药自主研发出了沙库巴曲缬沙坦钠新晶型，该晶型为3水合物，已做到与原研2.5水合物等效，考虑到可能仍有侵权风险，于2023年9月28日，南京一心和医药对原研0-3水合物晶型专利发起了无效挑战，2024年8月8日该专利被宣告部分无效，2024年9月3日无效宣告结案。

值得一提的是，沙库巴曲缬沙坦钠片原研晶型专利经历诸多无效挑战至今未能被全部无效，有效部分原本预计2026年11月8日到期，但诺华已提交专利期限补偿请求，目前已进入审查，释放出专利保护期可能延长的信号。

5. 仿制药研发与竞争情况：仿制研发热潮兴起，国内50+家企业群雄逐鹿

专利挑战与仿制研发热潮兴起，原研公司诺华采取和解的方式维护专利权益。

沙库巴曲缬沙坦钠片的问世在心血管领域开辟了一片新的蓝海，众多仿制企业对这块“肥肉”虎视眈眈，开始着手研发仿制药品，实力雄厚的企业纷纷对原研专利发起无效挑战，意图抢占首仿地位，其他众多企业也趁势入局，引发了仿制热潮。

摩熵医药中国药品审评数据库显示，截至2024年9月20日，已有13家仿制药企业获得批文，21家企业正在申报注册中，另外还有15家企业正在开展BE试验。

经统计，目前已获得仿制药批文的13家企业中，有4家对原研晶型专利明确登记了3类声明，有1家（浙江昂利康制药）登记了4.2类，1家（江苏华瀚医药）登记了2类，有7家企业未登记。

值得注意的是江苏华瀚获得了原研专利实施许可，可实现提前上市销售；正大天晴获得原研0-3水合物晶型专利实施许可，但推测仍需等待2.5水合物晶型专利过期后才能上市销售。申报注册的21家企业中20家登记了3类声明，1家（江苏利泰尔药业）登记了4.2类声明，经查询，江苏利泰尔药业与自主研发新晶型的南京一心和医药同属方生和医药的子公司。

面对仿制药企的专利挑战和仿制热潮，诺华与部分仿制药企达成和解协议，以避免专利悬崖，维持专利权益，降低市场损失。

沙库巴曲缬沙坦钠片仿制药中国批准文详情

沙库巴曲缬沙坦钠片中国新申报注册详情

二、TRELEGY ELLIPTA®（全再乐）：新一代COPD和哮喘三联疗法

1. TRELEGY ELLIPTA®药物简介及重要交易事件

TRELEGY ELLIPTA®（全再乐），通用名为氟替美维吸入粉雾剂，由GSK（葛兰素史克）研发，于2017年9月首次在美国获批上市，首次获批适应症为慢性阻塞性肺疾病（COPD），2020年9月，哮喘适应症获FDA批准。2019年11月4日原研在中国获批进口。

氟替美维吸入粉雾剂是首个每日一次的单吸入器三联疗法制剂，由糠酸氟替卡松、乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗三个活性成分组成。糠酸氟替卡松是一种合成三氟化皮质类固醇，具有抗炎活性；乌美溴铵是一种长效毒蕈碱拮抗剂，具有支气管扩张作用；维兰特罗是一种长效肾上腺素受体激动剂，具有松弛支气管平滑肌作用。

GSK与Theravance（现为Innoviva Inc）长期合作，共同开发该药物，并在全球范围内推广。重要交易事件包括：2002 年 11 月，Theravance 与 GSK 结成联盟开发用于治疗呼吸系统疾病的长效 β-2 激动剂；2017 年 9 月，Theravance 获得氟替美维吸入粉雾剂在欧洲的经济权益；2020 年 9 月，双方合作开发的哮喘新适应症获美国 FDA 批准。

2. 临床应用：氟替美维吸入粉雾剂与上一代二联疗法相比临床优势显著

与氟替卡松糠酸酯/维兰特罗和乌美溴铵/维兰特罗相比，氟替美维吸入粉雾剂治疗显示肺功能显著改善。第52周，氟替美维吸入粉雾剂与氟替卡松糠酸酯/维兰特罗相比，FEV1谷值（给药前）与基线相比的平均变化为97mL（95%CI：85,109；P<0.001），氟替美维吸入粉雾剂与乌美溴铵/维兰特罗相比，FEV1谷值与基线相比的平均变化为54mL（95%CI：39,69；P<0.001）。

一项试验分别比较了氟替美维吸入粉雾剂与糠酸氟替卡松/维兰特罗和乌美溴铵/维兰特罗二联疗法治疗中度和中度COPD的病情加重情况，试验主要终点为平均年加重发生率。结果显示，与糠酸氟替卡松/维兰特罗相比，使用氟替美维吸入粉雾剂治疗年加重发生率可显著降低15%；与乌美溴铵/维兰特罗相比，可显著降低25%。

3. 市场表现与研发进展：新一代COPD和哮喘三联疗法，全球销售额超60亿美元

氟替美维吸入粉雾剂是FDA批准的首款治疗COPD和哮喘的每日一次单吸入器三联疗法制剂，与上一代二联疗法（糠酸氟替卡松/维兰特罗、乌美溴铵/维兰特罗）相比可显著改善COPD患者肺功能，缓解症状和急性加重，降低死亡率。

得益于其显著的临床优势，近年来原研氟替美维吸入粉雾剂全球销售额节节攀升，增速有放缓趋势，截至2023年末全球销售额达64.51亿美元，中国市场销售额约0.37亿美元，仅占全球市场的0.57%。

氟替美维吸入粉雾剂目前仅用于治疗COPD和哮喘，未开发其他新适应症。COPD适应症在全球主流国家/地区均已获批，哮喘适应症在美国、日本已获批，但在欧盟申请扩哮喘适应症未被批准，理由是欧洲药品管理局认为原研公司提供的临床证据不足以证明其对哮喘的疗效。目前，哮喘适应症在中国还处于III期临床阶段。

4. 专利情况与仿制前景：正大天晴或将成为新一代三联疗法的仿制头马

氟替美维吸入粉雾剂为药械一体化产品，在中国的核心专利包括活性成分化合物专利、药物组合物专利以及给药装置专利。

氟替美维吸入粉雾剂原研中美核心专利信息一览

目前，其3种活性成分化合物专利以及3种成分的药物组合物专利在中国均已处于无效状态，给药装置专利权预计2026年7月27日届满失效，专利保护期已不足两年，但原研在专利信息登记平台登记的专利信息不包含给药装置专利。

国内暂无仿制药研发信息，推测原因可能一方面是药械一体化吸入制剂研发难度较大，另一方面是参比制剂2024年8月28日刚正式公布。

正大天晴作为国内吸入药物药械一体化设计与制造、哮喘精准诊断药物领域领先企业，已跟进研发COPD/哮喘二联疗法——糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂和乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂多年，目前两款药物处于BE试验阶段。由于具有一定的研发基础，推测正大天晴有望成功突破氟替美维吸入粉雾剂（氟替美维吸入粉雾剂）的给药装置专利壁垒，成为新一代三联疗法的仿制头马。

结语：

随着ENTRESTO®、TRELEGY ELLIPTA®等重磅小分子药品专利的即将到期，仿制药企业迎来了新的发展机遇。然而，专利挑战与仿制研发的道路并非一帆风顺，需要企业具备强大的研发实力和战略眼光。同时，政府也应继续完善药品专利链接制度，为原研药企业和仿制药企业提供公平、透明的竞争环境，共同推动医药产业的健康发展。