肿瘤风向标 | 探索小细胞肺癌治疗新路径：DLL3靶向疗法的研究进展与未来展望

前言

小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，约占所有肺癌病例的13%-17%，其生物学特性复杂多变，治疗难度大，预后普遍不佳。近年来，随着对SCLC分子机制的深入探索，科学家们逐渐发现了多种潜在的治疗靶点，其中δ样蛋白-3（DLL3）因其独特的表达模式而备受关注。

研究证实，SCLC的发生发展与Notch信号通路密切相关。DLL3是Notch信号通路的一个关键蛋白，它在特定类型的SCLC，尤其是具有显著神经内分泌特征的SCLC亚型中呈现显著过表达，而在正常组织中不表达或表达很低，这一特性使其成为SCLC治疗的理想靶点。本文旨在综述DLL3靶向疗法在SCLC领域的最新进展，深入剖析其面临的挑战、机遇及未来的发展方向。

DLL3引领SCLC治疗风向标，

多种疗法共筑潜力蓝图

近年来，DLL3作为SCLC治疗靶点的潜力逐渐显现，推动了DLL3靶向疗法的快速发展。DLL3靶向疗法包括抗体偶联药物（ADC）、双特异性T细胞接合器（BiTE）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等。这些疗法通过不同的机制，实现对SCLC细胞的精准打击。

ADC

Rovalpituzumab Tesirine（Rova-T）是首个靶向DLL3的ADC药物，由特异性识别DLL3的人源化单克隆抗体与DNA交联剂构成，旨在通过精准靶向DLL3高表达的肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。尽管Rova-T在I期和II期临床试验中显示出对SCLC患者的一定疗效，然而在后续临床试验中并未达到预期的生存改善，并表现出独特的毒性特征，最终导致研发终止。尽管如此，Rova-T的研发历程仍为后续DLL3 ADC的研发提供了宝贵的经验和教训。

BiTEs

BiTEs是一种能同时结合肿瘤抗原和T细胞CD3ε抗原的双特异性抗体。BiTEs能够将T细胞重定向至肿瘤细胞，从而触发强大的T细胞介导的细胞毒性。目前，已有几种针对DLL3的BiTEs正在临床前和临床试验中进行评估。

Blinatumomab是一种同时靶向CD3和CD19的双特异性抗体，是第一个在全球范围内被批准的BiTE药物。自2014年获得FDA批准用于治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病以来，其临床应用广泛，疗效和安全性均较好，应用的指征在不断前移。

Tarlatamab是一款靶向DLL3/CD3潜在“first-in-class”的双特异性T细胞衔接蛋白，能够结合SCLC细胞表面的DLL3和T细胞表面的CD3，促进T细胞介导的癌细胞溶解。DeLLphi-301是一项探究Tarlatamab在至少2线治疗后进展的复发耐药SCLC的疗效和安全性的II期研究，结果显示Tarlatamab 10mg表现出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性，中位随访13.6个月时，客观缓解率（ORR）为40%，中位总生存期（OS）达到了14.3个月。基于此，2024年5月FDA加速批准Tarlatamab用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期小细胞肺癌，成为SCLC领域首个获批的双抗药物。

此外，BI 764532、HPN328和QLS31904等DLL3/CD3 TCE也在临床前和临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性。

CAR-T

CAR-T细胞疗法同样是DLL3靶向治疗的重要组成部分。这种疗法通过基因工程改造患者的T细胞，使其能够识别并攻击表达DLL3的肿瘤细胞。目前，已有多种针对DLL3的CAR-T细胞疗法在临床试验中进行评估，包括AMG119、LB2102和ALLO-213等。

AMG 119通过从患者体内提取T细胞，利用基因改造使其表达能够识别DLL3的嵌合抗原受体，改造后的T细胞被重新输回患者体内，以识别和杀死DLL3阳性的肿瘤细胞。AMG 119在临床前研究中显示出治疗潜力，并在复发/难治性SCLC患者的I期临床试验中显示出一定的疗效和安全性，初步的数据为DLL3靶向SCLC的CAR-T细胞疗法的进一步开发提供了基础。LB2102和ALLO-213目前正处于临床前开发阶段。

CAR-NK

近年来，随着免疫治疗的不断进步，针对SCLC的治疗手段也在不断拓展。其中，嵌合抗原受体技术为自然杀伤（NK）细胞赋予了新的活力，为SCLC的治疗提供了新的可能。CAR-NK细胞通过基因工程技术，将能够特异性识别DLL3的CAR结构整合到NK细胞表面，从而触发NK细胞的杀伤机制，实现对肿瘤细胞的精确打击。

与传统的CAR-T细胞疗法相比，CAR-NK细胞具有独特的优势。首先，NK细胞不需要预先致敏即可识别并攻击癌细胞，具有更广泛的抗肿瘤活性。其次，CAR-NK细胞不仅可以通过CAR结构特异性地识别肿瘤细胞，还可以通过NK细胞自身的受体识别并攻击癌细胞，从而降低了抗原逃逸的风险。此外，CAR-NK细胞在治疗过程中引发细胞因子释放综合征和神经毒性的风险相对较低，具有更好的安全性。

已有研究利用DLL3-CAR-NK-92细胞在体外和体内实验中成功实现了对SCLC细胞的有效杀伤，并显示出良好的安全性。这些早期的研究结果为CAR-NK细胞在SCLC治疗中的潜力提供了有力的证据。然而，尽管CAR-NK细胞在SCLC治疗中显示出巨大的潜力，但仍需要进一步的研究来优化其疗效和安全性。未来的研究方向可能包括增强CAR-NK细胞在肿瘤微环境中的存活和杀伤能力，以及探索与其他免疫治疗方法的联合应用，以期为患者提供更有效、更安全的治疗方案。

正处于临床试验阶段的靶向DLL3的新治疗策略

在挑战中寻求突破，探索优化新方向

DLL3靶向治疗的出现无疑标志着SCLC治疗领域的一个重大分水岭，同时也预示着精确肿瘤学迈入了一个崭新的时代。这种前沿且创新的治疗方法有望颠覆SCLC的传统管理模式，为众多饱受这种侵袭性恶性肿瘤折磨的患者带来希望。然而，从科学研究的初步发现到最终实现临床疗效的转化，这一旅程并非一帆风顺，而是充满了诸多挑战与复杂性。在探索DLL3靶向治疗SCLC的临床试验遭遇的一系列挫折也提示我们，尽管DLL3在SCLC中表达独特，但其生物学特性复杂，仍需进一步研究以全面理解其在SCLC发生发展中的作用机制，并对其生物学特性进行更为深入的理解。

此外，跨学科合作和尖端技术的应用也将为DLL3靶向疗法的优化提供新的途径。下一代测序平台，辅以先进的生物信息学和机器学习算法，为我们提供了前所未有的契机，得以在系统层面深入解析DLL3表达的复杂性。通过整合包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和高级成像在内的多模态数据流，我们能够构建一个全面反映DLL3生物学的模型，加速DLL3靶向疗法的研发和优化进程。

同时，新兴疗法如BiTEs、CAR-T、近红外光诱导光热疗法（NIR-PIT）和放射性粒子疗法（RPT）等，展现出克服当前SCLC局限性的潜力。未来，重新构想临床试验设计并促进跨学科合作将至关重要，以期将这些科学进步转化为改善患者预后的实际疗效。随着研究的推进，DLL3靶向疗法有望彻底改变小细胞肺癌的治疗格局，为众多饱受SCLC折磨的患者提供一种更加个性化和有效的治疗策略，以应对这一挑战性疾病。

参考文献：

Ding J, Yeong C. Advances in DLL3-targeted therapies for small cell lung cancer: challenges, opportunities, and future directions. Front Oncol. 2024 Dec 5;14:1504139. doi: 10.3389/fonc.2024.1504139.

编辑：Faline

审校：Faline

排版：Faline

执行：Faline

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