上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
新抗原（Neoantigen）源自肿瘤的特异性突变，是 T 细胞介导的抗肿瘤免疫的重要靶点。靶向新抗原的个性化癌症疫苗（PCV）有可能引导抗肿瘤免疫反应朝向癌细胞特异性表位，从而提高靶向效力并降低脱靶免疫毒性。
此前的临床研究已经证明了个性化癌症疫苗能够针对预测出的新抗原产生循环免疫反应。然而，此类反应能否靶向癌症驱动突变、促使患者肿瘤被免疫系统识别并产生临床疗效，在很大程度上尚不清楚。
2025 年 2 月 5 日，耶鲁大学医学院、 哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所等机构的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma（一种新抗原疫苗在肾细胞癌中激发了抗肿瘤免疫反应）的研究论文 。
在这项 1 期临床试验中，9 例高危肾细胞癌患者接受了新抗原靶向的个性化癌症疫苗治疗，该疫苗由BioNTech公司开发。
结果显示，疫苗在所有患者中都产生了抗肿瘤免疫反应，尽管这些患者都具有癌症复发的高风险，但在超过3 年（40个月）的研究期间没有一个人出现癌症复发，突显了个性化癌症疫苗作为肾细胞癌有效辅助治疗的前景。
肾细胞癌（RCC）是一种常见癌症类型，其肿瘤突变负荷相对较低，具有明确的癌症驱动突变。肾细胞癌在很大程度上代表了突变负荷较低的肿瘤。
基于免疫的疗法在肾细胞癌中可能有效，这从传统免疫疗法（基于细胞因子）和现代免疫疗法（基于免疫检查点抑制剂）已被证实的抗肿瘤活性中可见一斑。尽管新抗原可能代表肾细胞癌中的一类 T 细胞靶抗原，但在该疾病中，新抗原数量的增多并未与对免疫检查点抑制剂的反应性增强相关联。这与突变负荷高的恶性肿瘤（例如黑色素瘤、肺癌或微卫星高度不稳定型结直肠癌）形成鲜明对比。
在肾细胞癌的辅助治疗中，一项 3 期临床试验显示，使用帕博利珠单抗的患者无病生存期和总生存期均有所改善；然而，许多患者仍出现疾病复发。此外，另外三项关于免疫检查点抑制剂（包括阿特珠单抗、纳武单抗以及纳武单抗联合伊匹单抗）的辅助治疗和围手术期的 3 期临床试验均未在辅助治疗中显示出任何临床获益。
因此，对于高危、已进行手术切除治疗的肾细胞癌患者，术后改善预后的临床需求仍十分迫切。
总体而言，肾细胞癌（RCC）的低突变负荷、明确的癌症驱动突变、免疫治疗有效的现有信号以及持续存在的未满足临床需求，意味着 RCC 是研究个性化癌症疫苗辅助治疗作用的理想疾病模型。此外，对肾细胞癌开展的疫苗研究中，对自体全肿瘤细胞、肿瘤相关抗原肽或含单一新抗原肽进行了评估，这为研究针对该疾病中多表位、新抗原靶向的个性化癌症疫苗奠定了基础。
在这项最新研究中，研究团队开展了一项研究者发起的针对高危、完全切除的肾细胞癌（III期或IV期）的基于多肽的、新抗原靶向的个性化癌症疫苗 1 期临床试验，并对治疗后的免疫活性进行了全面分析。
参与临床试验的 9 例患者（5例患者联合伊匹单抗治疗，4例患者只接受癌症疫苗治疗）的术后中位随访时间为 40.2 个月，均无肾细胞癌复发，且未观察到剂量限制性毒性。
所有患者均对个性化癌症疫苗抗原产生了 T 细胞免疫反应，包括对 VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C 和 PIK3CA 等肾细胞癌驱动突变的免疫反应。接种个性化癌症疫苗后，外周 T 细胞克隆出现了持久扩增（增加了166倍）。此外，在 9 名患者中有 7 名检测到了针对自身肿瘤的 T 细胞反应。
这些研究结果表明，在高危肾细胞癌中，针对新抗原的个性化癌症疫苗具有高度免疫原性，能够靶向关键的癌症驱动突变，并能诱导抗肿瘤免疫反应。这些观察结果，再加上所有 9 名接种个性化癌症疫苗的患者均未出现癌症复发，突显了个性化癌症疫苗作为肾细胞癌有效辅助治疗的前景。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08507-5
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