Nature Aging：多组学分析揭示人类卵巢衰老的分子和遗传驱动因素

人类卵巢是较早发生衰退的器官，这种衰退通常在37岁左右加速，导致生育能力下降，出生缺陷的风险增加，并最终在51岁左右绝经。

自然绝经年龄（ANM）部分由遗传因素决定，ANM年龄较大的人往往寿命更长，患心血管疾病、骨质疏松症和认知能力下降的风险更低，这凸显了ANM对健康的更广泛影响。然而，关于卵巢衰老的机制目前仍然知之甚少。

此外，尽管全基因组关联研究（GWAS）已经确定了数百个与ANM相关的遗传位点，但超过94%的检测到的变异位于基因组的非编码区域，这使得功能解释更加具有挑战性。

2025年2月5日，Nature Aging杂志发表题为“Multiomics atlas reveals molecular and genetic drivers of human ovarian aging”的文章，通过人类卵巢组织的多组学图谱，揭示驱动卵巢衰老的途径和遗传因素，有望为延长生殖寿命提高新的视角。

研究人员通过对年轻（23-29岁）和围绝经期（49-54岁）女性的卵巢组织进行了单核RNA测序（描绘细胞核的mRNA转录本，并提供活跃表达的基因及其表达水平的信息）和单核转座酶可及染色质测序（表明染色质区域开放并可转录）。通过在单细胞分辨率下分析卵巢的转录组变化，并将其与其他人体组织的转录组变化进行比较，确定了卵巢特异性衰老特征，并为促进卵巢加速衰老的分子机制提供了见解。此外，研究还确定了调控元件，如启动子和增强子，通常位于开放染色质中，并将它们与ANM变体整合以确定功能性非编码变体。

衰老相关的转录组变化在卵巢细胞类型中显示出显著的一致性：不同的细胞类型表现出一致的基因表达变化的方向性和幅度，这与在其他人体组织中观察到的异质性模式不同。衰老的标志性特征包括氧化磷酸化和DNA损伤修复活性降低，mTOR信号（一种调节细胞生长、增殖和细胞代谢的营养感应途径）升高，以及大多数卵巢细胞类型的细胞衰老加剧。值得注意的是，mTOR信号作为卵巢特异性衰老途径出现，这表明它是生殖衰老的分子决定因素。

随后，研究人员将数据集与ANM相关的遗传变异进行整合，发现了100多种功能性非编码变异，包括rs3741605（一种在以前的GWAS中发现的与旧ANM相关的调节变异）。利用干细胞衍生的多种卵巢细胞类型进行的实验表明，rs3741605可降低HELB的表达。HELB编码DNA解旋酶B，抑制同源重组。降低HELB表达可能增强同源重组介导的DNA修复，并可能延缓卵巢衰老。这些发现揭示了卵巢衰老的机制，并提出了潜在的治疗靶点—抑制mTOR是维持卵巢功能和延长女性生殖寿命的一个很有前途的途径。

总的来说，该研究对生殖健康和衰老生物学具有广泛的意义。通过识别卵巢衰老的关键途径和遗传调节因子，例如 mTOR 信号传导和HELB调控遗传变异，发掘延缓卵巢衰老的潜在治疗靶点，从而干预更年期相关的健康风险，并可能延长女性生殖寿命。

哥本哈根大学 Eva Hoffmann教授表示：“人类卵巢的衰老速度比其他器官更快，本文报告了卵巢衰老特征与其他器官在衰老‘一般特征’方面相似的特征。与人类遗传学的整合是了解生殖寿命的关键一步。这种方法非常及时，将提高我们对影响世界 50% 人口的鲜为人知的过程的认识。”

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00821-5