黄锋教授：从机制到指南，探索ACS早期降脂治疗PCSK9抑制剂的最佳选择

急性冠状动脉综合征(ACS)患者冠状动脉事件再发率、死亡率高，负担日渐加重。血脂异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一，早期快速降脂是ACS管理的核心。近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂因其独特的降脂机制和显著的降脂疗效，其降脂治疗地位不断提升。

目前我国上市的PCSK9抑制剂包括PCSK9单抗和PCSK9小干扰RNA(siRNA)类降脂药。二者虽均通过抑制PCSK9来降低循环中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，但在降脂速度及具体作用机制方面有所不同，了解PCSK9单抗和siRNA类降脂药在ACS早期血脂管理中的差异具有重要临床意义。为此，我们特邀广西医科大学第一附属医院黄锋教授对ACS的血脂管理策略、PCSK9单抗和siRNA类降脂药在ACS患者血脂管理中的差异及可能机制进行了分享，以期为优化ACS早期血脂管理提供参考。

Q1: ACS患者早期再次发生心血管事件的风险高，需强化降脂治疗，近年来，ACS的降脂策略有何变化？

黄锋教授

广西医科大学第一附属医院

ACS患者属于极高危人群，早期冠脉事件再发率和死亡率高1。EPICORE-Asia研究显示，ACS患者出院后1年总冠状动脉事件发生率高达12.5%1。此外，有研究提示，在复发急性心肌梗死(AMI)的ACS患者中，36%的AMI复发事件发生在出院后第1个月2。另外，一项纳入82727例ACS患者的荟萃分析结果表明，50%的ACS患者再发MACE事件发生在ACS发病后的前3个月内3。这些研究结果均提示，ACS患者在早期面临着较高的事件复发风险。血脂异常尤其是 LDL-C 水平升高是导致ACS患者心血管事件发生、发展的关键因素。既往研究已经证实，LDL-C每多降1 mmol/L，主要血管事件风险降22%、全因死亡风险降10%4。随着临床诊疗和新药的不断涌现，既往大规模的研究均已证实LDL-C越低越好，越早越好。近期一项最新研究结果也表明，ACS后2个月尽早给予强化降LDL-C治疗，并持续至ACS后第2-8个月，有助于降低后期心血管事件发生率，再次验证了ACS患者早期、强化、持续降LDL-C治疗的重要性5。因此，ACS的血脂管理已从“越低越好，lower is better”，转变为越早、越低、越长越好，即“The ealier the better、The lower the better、The better for longer”。

近期发表的一项共纳入9项研究，涉及2869例ACS患者的荟萃分析结果证实，ACS患者院内尽早(＜72小时)启动PCSK9抑制剂治疗，能快速显著降低LDL-C水平，提高血脂达标率，并在短期内显著降低MACE发生风险，且安全性良好6。

Q2: 在“越早越好”的原则下，PCSK9单抗和siRNA类降脂药在降脂速度方面有何差异？

黄锋教授

广西医科大学第一附属医院

PCSK9单抗和siRNA类降脂药均为PCSK9抑制剂，二者均靶定PCSK9蛋白质，通过干预降血清胆固醇的关键途径来降低循环中LDL-C水平，但由于二者的具体作用机制不同，因此在降脂速度方面有所不同。PCSK9单抗进入循环系统后，可直接从下游阻断PCSK9蛋白质的生物活性。足够数量的PCSK9单抗进入循环，可与PCSK9迅速结合，PCSK9的活性将快速降低，从而更快降脂。以刚上市的我国自主研发的全球首个超长效PCSK9单抗——瑞卡西单抗为例，临床研究证实，瑞卡西单抗给药后，LDL-C最早第2天开始降低，其中瑞卡西单抗450mg给药后第5天降低LDL-C近40%，给药后第7天降低LDL-C达51%7。

然而，siRNA类降脂药对PCSK9水平的影响需要较长的时间来累积效应。因为siRNA类降脂药注射到皮下后，首先进入血液，然后再进入到肝细胞，最终在肝细胞中寻找并结合PCSK9 mRNA，也就是说siRNA类降脂药需要通过多个环节才能进入靶点，从而影响了其降脂效率。基于我国人群的临床研究显示，siRNA类降脂药起效以半月/月计，siRNA类降脂药给药30天后，LDL-C才能达到最大降低水平8。

Q3:从机制上看PCSK9单抗与siRNA类降脂药在降低LDL-C疗效方面有何差异？

黄锋教授

广西医科大学第一附属医院

如前所述PCSK9单抗和siRNA类降脂药均通过抑制PCSK9来降低循环中LDL-C水平，但二者作用机制存在差异。首先，我们应知道肝脏是PCSK9的主要合成场所，但不是唯一场所，很多其他组织和细胞也表达PCSK9，如血管平滑肌细胞、胃和肾脏等9。PCSK9单抗的作用机制系靶向作用于PCSK9蛋白，结合血浆PCSK9，减少细胞表面的LDLR分解代谢，从而降低循环LDL-C水平10。因此，PCSK9单抗能同时抑制肝脏和肝脏外的PCSK9，理论上能更全面地抑制PCSK9水平。siRNA类降脂药主要通过靶向递送至肝细胞，降低PCSK9 mRNA的表达，阻断PCSK9合成，降低LDL-C水平11。因此，siRNA类降脂药仅抑制肝脏产生的PCSK9。ORION-3研究也证实了上述观点，该研究结果显示，siRNA类降脂药治疗后，仅约80%PCSK9得到持续抑制12。《2022 ACC专家共识决策路径：降低LDL-C的非他汀类治疗在ASCVD风险管理中的作用》(以下简称《2022 ACC专家共识决策路径》)指出，目前无PCSK9单抗和siRNA类降脂药的头对头研究，在二者分别类似的设计试验中，siRNA类降脂药降LDL-C水平似乎比PCSK9单抗低约10%13。基于现有循证证据，《2022 ACC专家共识决策路径》共识推荐PCSK9单抗作为PCSK9抑制剂首选治疗药物13。

专家简介

黄锋 教授

• 医学博士，主任医师，博士生导师，美国Cedars-Sinai Medical Center访问学者。广西医科大学第一附属医院副院长

• 专业领域及研究方向：冠心病、高血压、结构心介入诊疗，心肌缺血再灌注损伤、心肌病

• 现任中国医师协会医学科学普及分会第三届委员会常务委员、中国医师协会心脏重症专业委员会第二届委员会重症结构性心脏病学组副组长、中华医学会医学伦理学分会第十届委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会青年学组成员、国际动脉粥样硬化学会中国分会理事、中国病理生理学会第九届动脉粥样硬化专业委员会委员、广西医学会医学伦理学分会第五届委员会主任委员、广西医师协会第二届医学科普分会主任委员、广西医师协会第二届医学伦理医师分会副主任委员、广西药学会第一届药物临床试验专业委员会副主任委员、广西医师协会第一届心血管内科医师分会常务委员、广西医学会心血管病分会第八届委员会常务委员《中国医学前沿杂志（电子版）》第五届编辑委员会编委、《中国心血管病研究杂志》第五届编辑委员会编委、《中华医学科研管理杂志》第六届编辑委员会编委、《中国基层医药》第四届编辑委员会编委、《中国动脉硬化杂志》第七届编辑委员会编委、广西医学会第十一届理事会理事、广西标准化协会第七批专家库专家、广西标准化协会第九届理事会理事。

• 主持国家自然科学基金3项（含面上1项）、省级课题3项、广西高校科研重点项目1项、南宁市青秀区科技攻关课题1项；以第一作者/通讯作者在Circulation（影响因子37.8）等国际知名期刊发表SCI论文近50篇，获广西科技进步二等奖1项、第十六届广西高校教育教学软件应用大赛二等奖。是国家科技部重大专项评审专家、国家自然科学基金项目评审专家。入选“广西高校千名中青年骨干教师培育计划”第一期培养对象，是广西医学高层次骨干人才“139”计划中青年学科骨干培养人选、南宁市高层次人才（C类）、广西医科大学青年领军人才人选。

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