J Biol Chem丨李晓曦/汤化合作揭示N糖基化调控Ephrin B1功能并为药物设计提出新见解

Eph-Ephrin信号通路在多种癌症中异常激活，与肿瘤的恶性进展及患者的不良预后紧密相关。该信号通路的经典激活模式涉及相邻细胞间的Eph受体与Ephrin配体的胞外段相互作用，从而在相邻细胞中触发双向信号传导（Bidirectional (forward and reverse) signalling）。因此，靶向Eph-Ephrin通路已成为一种重要的抗癌策略，目前已有包括抗体、Fc融合蛋白等在内的多种拮抗剂类药物被开发出来。然而，Eph-Ephrin家族成员众多，包括9个A型受体、5个B型受体、5个A型配体和3个B型配体，这些成员之间的互补效应可能导致拮抗剂出现脱靶或耐受现象，进而降低治疗效果。近期的研究揭示，Eph和Ephrin不仅能与彼此相互作用，还能与non-Eph/Ephrin蛋白发挥效应。这些作用模式既包括不同细胞间的反式作用，也包括相同细胞上的顺式作用 [Nat Rev Cancer 2024]【1】。因此，深入探究Eph-Ephrin信号通路的作用模式及其调控机制，对于设计更加精准有效的靶向抗肿瘤药物具有至关重要的意义。

Ephrin B1 （EFNB1） 已被证实是成熟B淋巴细胞的特异性分子标志 [Science 2017, J Exp Med 2017]【2, 3】。在前期研究工作中，我们发现EFNB1的上调表达是UTX KO淋巴瘤结外散播的重要原因 [Nat Commun 2018]【4】（详见BioArt报道： ） 。最近我们证实， B细胞肿瘤中EFNB1的表达水平与药物应答、细胞起源以及患者预后密切相关[iScience 2024]【5】。然而，值得注意的是，B淋巴细胞具有悬浮生长的特性，在体外培养环境中难以与其他细胞进行相互作用，从而限制了其以双向信号模式发挥效应的能力。因此，深入探究EFNB1在淋巴瘤中的作用机制，对于指导靶向EFNB1的抗肿瘤药物设计具有至关重要的意义。

近日，江苏大学李晓曦课题组联合南京大学汤化研究员在Journal of Biological Chemistry在线发表了题为：N-glycosylation of ephrin B1 modulates its function and confers therapeutic potential in B-cell lymphoma的研究论文。

该研究发现，位于ephrin B1 （EFNB1） 受体结合域内的N-糖基化对其功能发挥着至关重要的作用。相较于野生型EFNB1，糖基化缺陷的N139D突变体显著降低了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，这表明糖基化修饰是EFNB1发挥功能必不可少的，EFNB1存在糖基化依赖和非糖基化依赖两种效应模式。在基质细胞共培养系统中，EFNB1-RBD-Fc重组蛋白不仅显著抑制了B淋巴瘤细胞的增殖，还影响了基质细胞的存活。此外，我们鉴定出DNMT3B、BCL2和CDK6这三个与淋巴瘤预后密切相关的基因，它们均受EFNB1的下调。以这三个基因为EFNB1信号的应答基因进行分析，我们发现EFNB1-RBD-Fc重组蛋白对这些应答基因的调控作用与过表达EFNB1相同，均表现为抑制转录，这表明在淋巴瘤模型中，EFNB1-RBD-Fc的效应是激动剂而非拮抗剂。综上所述，本研究揭示了N-糖基化在调节EFNB1功能时的复杂性和多面性。这些发现强调了在针对Eph/Ephrin的药物研发过程中，深入理解其作用模式及其糖基化效应对于优化其治疗潜力具有重要意义。

原文链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(25)00076-6/fulltext

制版人：十一

参考文献

1. Pasquale, E. B. Eph receptors and ephrins in cancer progression.Nat Rev Cancer24, 5–27 (2024).

2. Lu, P., Shih, C. & Qi, H. Ephrin B1-mediated repulsion and signaling control germinal center T cell territoriality and function.Science356, eaai9264 (2017).

3. Laidlaw, B. J. et al. The Eph-related tyrosine kinase ligand Ephrin-B1 marks germinal center and memory precursor B cells.J Exp Med214, 639–649 (2017).

4. Li, X. et al. UTX is an escape from X-inactivation tumor-suppressor in B cell lymphoma.Nat Commun9, 2720 (2018).

5. Li, X. et al. EFNB1 levels determine distinct drug response patterns guiding precision therapy for B-cell neoplasms.iScience27, 108667 (2024).

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