上海
癌症一直都是人类健康的一大威胁。在老龄化逐步加剧的今天，癌症带给我国医疗系统的负担也在日益增重。免疫治疗，尤其是抗PD-1治疗，在癌症的治疗中取得了巨大成功，但不尽人意之处在于大部分癌症患者无法从抗PD-1治疗中获益。近年来，联合抗VEGF疗法可以大幅提升抗PD-1单药在包括肝癌、胆道癌、肾癌、头颈癌等癌症患者中的疗效。特别是在肝细胞癌（HCC）患者中，联合仑伐替尼（一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3） 可将抗PD-1单药的客观响应率从17%显著提升至45%。然而，这种联合疗法的响应机制及其能大幅提升单药疗效的机制目前尚不明确，极大限制了该疗法在其他癌症中的应用前景。
肿瘤微环境 （TME） 中存在促肿瘤杀伤的毒性免疫细胞和抑制杀伤细胞活性的免疫细胞，它们共同奏响响应癌症免疫治疗的协奏曲。CD8+ T细胞是特异性杀伤肿瘤的主力军，调节性T （Treg） 细胞却会被肿瘤利用来克制CD8+ T细胞。在CD8+ T细胞中，TCF1+耗竭前体T （Tpex） 细胞已被证实为一群良好响应抗PD-1治疗的关键细胞。然而，HCC及多种癌症TME中TCF1+ Tpex细胞的浸润量并不高。此外，目前对Treg细胞响应免疫治疗模式的认知也局限在黑色素瘤、乳腺癌等少量研究中。因此，针对不同T细胞亚群在免疫治疗的响应问题亟需更多研究解答。
2025年1月30日，上海市免疫治疗创新研究院董晨教授、深圳湾实验室张雷研究员及中国解放军总医院卢实春教授在Cancer Cell在线发表了题为“Contrasting cytotoxic and regulatory T cell responses underlying distinct clinical outcomes to anti-PD-1 plus lenvatinib therapy in cancer”的研究论文，该研究揭示了在接受抗PD-1联合仑伐替尼治疗的癌症患者中与临床预后相关的T细胞响应及耐药机制。同时，Cancer Cell也刊登了题为“Circulating T cells fuel anti-PD-1 and lenvatinib efficacy”的文章评论了该项研究。
在本研究中，研究人员通过单细胞转录组学、TCR克隆型分析以及一项HBV肽标记的单细胞测序技术，比较了HCC患者在联合治疗前后T细胞功能亚群的动态变化，发现肿瘤浸润的GZMK+ CD8+效应/效应记忆T（Teff/Tem） 细胞对联合治疗表现出有益响应。深入探索发现GZMK+ CD8+ Teff/Tem细胞不仅包含一群在HCC中大量富集、并可耗竭的CXCL13+ Tpex细胞，也有另一群此前未被关注的富含HBV特异性T细胞的循环Tem （cTem） 细胞。通过进一步与接受抗PD-1单药治疗的HCC患者数据整合分析，发现CXCL13+ Tpex细胞会同时响应两种治疗，而cTem细胞仅特异性地响应联合治疗，并不具有耗竭特征。值得注意的是，一个鲜有研究报道的肿瘤浸润KIR+ CD8+ T细胞亚群和另一群FOXP3+ CD4+调节性T细胞也特异性地在联合治疗而非单药治疗的非响应者中富集。研究人员继续分析了两种不同治疗环境下的TME，发现相比于单药，联合治疗显著提升了TME的血管正常化水平，进而促进了包括CD8+效应T细胞在内免疫细胞的大量浸润。虽然cTem细胞和KIR+ CD8+ T细胞均具有外周循环特征，但联合治疗后cTem的浸润为应答者带来了肿瘤控制，而KIR+ CD8+ T细胞的浸润则与无应答者的耐药相关。
本研究阐明了与癌症免疫治疗中临床获益和耐药相关的T细胞亚群，发现一群富集HBV特异性的cTem细胞在联合治疗后的浸润是其相比于抗PD-1单药疗效提升的关键因素。此外，本研究发现的cTem细胞很可能广泛存在于不同癌症中。本研究刻画了KIR+ CD8+ T细胞在TME中的特征，首次揭示了其与免疫治疗耐药的相关性，暗示了这群细胞在TME中发挥免疫抑制功能。本研究的这些发现加深了我们对免疫响应和耐药机制的理解，鉴定了一系列具有极大前景的潜在治疗性靶点和生物学标志物，为体外扩增肿瘤特异性T细胞贡献了新方法，更为后续开发新的靶向疗法、过继细胞疗法及其他联合疗法提供了宝贵的思路。
上海市免疫治疗创新研究院董晨教授、深圳湾实验室张雷研究员及中国解放军总医院卢实春教授均为该论文的通讯作者，上海市免疫治疗创新研究院助理研究员郭心怡博士、深圳湾实验室聂虎博士和解放军总医院张雯雯博士为论文的共同第一作者。
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00019-4
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00478-1
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