浙江
来源：上海交大
2025 年 1 月 24 日，上海交通大学生命科学技术学院/张江高等研究院合成科学创新研究中心倪俊副教授课题组在 Cell 上发表题为 「Rational multienzyme architecture design with iMARS」 的论文，揭示多酶空间邻近性和效率的 「 密码 」，解决了 50 多年以来多酶组装无标准的难题，实现人工多酶复合体序列到功能的理性设计。
上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢全国重点实验室、张江高等研究院合成科学创新研究中心倪俊副教授为论文通讯作者，上海交通大学博士生王嘉伟为该论文第一作者，上海交通大学为第一单位。
生物催化在细胞代谢和生物制造中扮演着至关重要的角色，多酶级联催化被广泛应用于医药、食品和工业等领域。自然界中，多酶复合体的空间结构通常被精细调控以控制催化反应速率。受自然启发，研究人员通过融合酶、蛋白支架和核酸支架等多种组装策略来构建人工多酶复合体，从而提高级联反应的催化效率。然而，人工多酶复合体的空间构效关系困扰学界 50 多年，人工多酶组装只能依赖于实验试错，还没有相应的理性设计工具，限制了其应用。
为了应对上述挑战，研究团队通过高通量测试及空间结构预测解析了人工多酶复合体的空间构效关系，初步破译了多酶空间邻近性和效率的 「 密码 」，发现融合酶的空间距离和通道角度是影响催化效率的关键因素。基于此，研究团队开发了人工多酶复合体理性设计工具 iMARS，内置包含上千种不同性质 linker 的数据库，通过 ParaFold 进行高通量蛋白质结构预测，并基于分子对接和 CAVER 等工具进行计算和 DO Score 打分筛选，实现从氨基酸序列到人工多酶复合体相对活性的快速预测。
研究团队在白藜芦醇、香兰素和麦角硫因等化合物的生物合成以及 PET 塑料的生物降解中探究了 iMARS 方法在不同应用场景中的设计能力。其中，设计的最佳融合酶相较游离酶使得工程大肠杆菌白藜芦醇的产量提升了 45.1 倍，并在酿酒酵母和光合微生物蓝藻中也进行应用，表明 iMARS 作为分子水平的设计工具可广泛适用于不同宿主细胞。在 PET 塑料的体外生物降解实验中，扫描电子显微镜（SEM）观察到设计的融合酶对 PET 薄膜的降解侵蚀痕迹更加显著。在麦角硫因合成的分批补料发酵过程中，包含优化设计融合酶的工程菌株的生产效率达到最高水平，展现了 iMARS 在生物制造工业化中的潜力。目前，iMARS 可在线使用（http://www.imars-lumybio.com/），为研究人员快速设计多酶复合体提供了便利。
这项研究基于多种深度学习软件开发，体现了人工智能对于生物学的推动作用。对于多酶复合体 「 创造、学习和设计 」 的过程也体现了合成生物学 「 造物致知、造物致用 」 的理念。该研究开发的 iMARS 工具是首个人工多酶复合体的理性设计工具，标志着多酶组装从依赖实验试错法迈向理性设计的新纪元，将推动合成生物学和生物制造的快速发展，对医药、食品和工业等领域具有重要意义。
上海交通大学教授赵一雷和上海光玥生物科技有限公司孟诗雨为本研究提供了重要支持。本论文研究获得了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划和光玥生物的支持。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01471-5
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