Gut丨林东昕团队发现胰腺癌曲美替尼耐受的新机制及治疗靶点

胰腺导管腺癌 （简称胰腺癌） 是恶性度极高的肿瘤，目前尚无有效的靶向治疗药。以往的研究发现，MAPK通路过度激活在胰腺癌的发生及进展中发挥重要作用，因此靶向MAPK通路中关键激酶MEK1/2的曲美替尼 （MEK抑制剂） 被FDA批准上市，用于治疗包括胰腺癌在内的肿瘤。然而，曲美替尼单独或与其它靶向药 （如PI3K、mTOR,、FAK、CDK4/6抑制剂） 联合治疗胰腺癌的疗效均不令人满意，主要原因是继发性耐药，提示胰腺癌可能有更多和更复杂的未知的分子机制，来抵抗曲美替尼的治疗作用。

为了探究胰腺癌为什么抵抗曲美替尼治疗，同时寻找新的有效联合治疗靶点，使曲美替尼可在临床上发挥作用，近日，中山大学肿瘤防治中心林东昕院士课题组在国际消化系统疾病期刊Gut发表了题目为Targeting MXD1 sensitises pancreatic cancer to trametinib的研究。该研究发现转录因子MXD1募集组蛋白甲基转移酶MLL1到转座子元件所处基因组位置，通过提高转座子区域的组蛋白H3K4三甲基化修饰，促进转座子转录，从而增强双链RNA（dsRNA）介导的病毒模拟反应，导致胰腺癌细胞对抗曲美替尼抑制其生长。

该研究首先对患者来源的非耐药亲本胰腺癌和曲美替尼诱导的耐药胰腺癌小鼠移植瘤 （PDX） 进行单细胞转录组测序，发现在诱导曲美替尼耐药后，有一新观察到的具有病毒模拟反应特征的癌细胞亚群显著增加。通过单细胞转录组测序、ATAC测序和CUT&Tag测序数据的整合分析，发现转录因子MXD1在耐药细胞中的表达显著高于非耐药亲本细胞。MXD1通过招募MLL1，使转座子元件附近的组蛋白H3K4三甲基化修饰增加，后者使该染色质区域开放，激活转座子元件的转录。转座子元件转录的增加导致细胞胞内dsRNA增多，激发干扰素应答基因表达增多，进而激活病毒模拟反应，导致胰腺癌细胞对曲美替尼治疗产生抵抗。研究者在患者来源的小鼠胰腺癌模型中进行了实验性治疗，结果表明，抑制MXD1可使抵抗曲美替尼的胰腺癌重新对曲美替尼敏感，显著改善了疗效。

总的来说，该研究揭示，在曲美替尼治疗胰腺癌的过程中，该药可通过表观遗传调控机制，导致转录因子MXD1激活，诱导病毒模拟反应，使胰腺癌发生治疗耐受；抑制MXD1表达可逆转耐药的胰腺癌对曲美替尼的敏感性。这项研究将为胰腺癌曲美替尼治疗的单药使用或联合其它靶向药使用提供了新的思路和策略。

原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2024-333408

制版人：十一

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