上海
酮体是由肝细胞通过氧化分解脂肪酸产生的一类中间代谢产物的统称，包括β-羟基丁酸、乙酰乙酸和丙酮。肝脏具有较强的合成酮体的酶系，但却缺乏利用酮体的能力。酮体从肝脏产生后通过血液循环进入脑、心脏和肌肉等器官，通过酮体分解 （ketolysis） 途径产生乙酰辅酶A，后者进入三羧酸循环产生能量。
肿瘤细胞为满足其快速增殖的物质与能量需求，往往会进行代谢重编程，使其可以充分利用一切可以利用的营养物质。相对于正常肝细胞本身不能利用酮体，肝细胞癌 （HCC） 细胞却获得了利用酮体作为营养物质的能力，从而通过酮体分解为自身产生能量，但其中的具体机制尚不清晰。
2025年1月24日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院的吕志民教授团队在Molecular Cell期刊上发表了题为OXCT1 succinylation and activation by SUCLA2 promotes ketolysis and liver tumor growth的研究论文。该研究发现了SUCLA2通过非经典功能激活酮体代谢的全新机制。
SUCLA2是三羧酸循环中的代谢酶，其催化琥珀酸生成琥珀酰辅酶A。作者发现，在IGF1处理的HCC细胞中，ERK被活化后磷酸化了SUCLA2的S124位点。磷酸化后的SUCLA2在PIN1蛋白的作用下发生异构化，进而可以结合酮体分解途径中的关键代谢酶OXCT1。OXCT1催化琥珀酰化辅酶A和乙酰乙酸产生乙酰乙酰辅酶A，后者被进一步分解为乙酰辅酶A。SUCLA2与OXCT1的结合，使SUCLA2的代谢产物琥珀酰辅酶A可以直接作用于OXCT1；一方面给OXCT1催化的代谢反应提供了反应底物，另一方面琥珀酰辅酶A可以直接在OXCT1的K421位点产生琥珀酰化修饰，这一修饰促进了OXCT1结合底物的能力从而增强其酶活。这两方面的协同作用，显著的促进了OXCT1介导的酮体分解代谢，产生更多的乙酰辅酶A进入三羧酸循环，进而产生更多的能量，支持了HCC细胞的快速增殖和肿瘤的生长。另外，作者还发现，在临床上使用的被用来治疗尿路感染的药物乙酰氧肟酸可以作为OXCT1的抑制剂，在动物实验中乙酰氧肟酸与肝癌治疗一线药物仑伐替尼联合可以显著增强抑制肿瘤生长的效果。
综上所述，该研究揭示了SUCLA2既可以通过其经典的代谢功能，产生琥珀酰辅酶A促进三羧酸循环，而且具有非经典功能直接参与到酮体分解途径。其与OXCT1的结合不仅为酮体分解提供了底物，又可以通过琥珀酰辅酶A的“信号分子”功能，将OXCT1琥珀酰化，进而共同增强了肝癌细胞的酮体分解代谢水平，促进了肝癌细胞对酮体这一非经典营养物质的利用，从而最终促进了肝癌的发展。研究不仅揭示了肝癌细胞酮体代谢重编程的新机制，也为通过抑制酮体代谢来抑制肿瘤生长提供了新型治疗手段。吕志民教授已发现若干代谢酶具有非经典的功能 （Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018, PMID: 29930302; Cell Metabolism, 2021, PMID: 29930302） ，此工作的发表进一步丰富了其对肿瘤代谢领域的贡献。
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