仓勇：分子胶热潮下的「新思考」

《回望2024》系列专栏邀请国内不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2024年的里程碑进展，并分享关于所处赛道药物开发及全球竞争的最新见解，赋能赛道发展与飞跃。

01期
嘉宾：达歌生物 联合创始人&首席科学家 仓勇教授

赛道：分子胶

仓勇（Yong Cang）博士是上海科技大学生命科学与技术学院教授，也是达歌生物的联合创始人。他是蛋白泛素降解领域的专家，专注研究新型分子胶药物的筛选和机制，以及其在肿瘤靶向治疗和免疫治疗中的应用。他获得复旦大学生物化学本科学位，爱因斯坦医学院分子遗传学博士，在哥伦比亚大学完成博士后训练，并曾担任桑福德伯纳姆医学研究所助理教授和浙江大学教授。

广义的分子胶（Molecular Glue）涵盖了非降解型分子胶和降解型分子胶。前者和传统小分子药物类似，通过占位驱使的药理机制来抑制（比如经典的CsA和FK506）或者激活（比如最近报道的NVS-STG2）靶标蛋白；后者是靶向蛋白降解（TPD）的手段之一，通过事件驱使的药理机制来降解疾病相关蛋白。本质上，分子胶药物和靶向蛋白降解药物都是用化学手段诱导本来无关联蛋白的空间邻近和功能修饰（见图）。这里我只讨论分子胶降解药物（Molecular Glue Degrader, MGD）。

不可忽视的分子胶赛道

2024年，行业见证了分子胶终于成为各大药厂不可忽视的药物研发方向。由于针对特定靶点的分子胶尚未能够实现理性设计，大多数跨国药厂（如，诺和诺德、武田、卫材、辉瑞、诺华、Biogen）都选择与专注分子胶的生物技术公司达成交易，基于后者的平台和早期靶点进行商业合作，这在2024年特别耀眼（见下表）。同时，2024年，一些结构平坦“不可成药”靶点的分子胶药物首次进入临床，用以治疗癌症、自身免疫性疾病和罕见病。因此，总体来说，分子胶赛道在2024年就像一个非常活跃的火山口，孕育着首次喷发。

• 印象深刻的里程碑

回首2024年，分子胶赛道令人印象深刻的进展包括通过表型筛选分子胶文库发现了降解WIZ转录因子的分子胶，用于提高胎血红蛋白的表达，提供了非常经济的治疗镰状细胞病的小分子手段（Ting, et. al, Science 2024）。BMS（BMS-986470,一款 WIZ及ZBTB7A双降解剂）和诺华（ITU512）先后启动了WIZ分子胶临床I期研究（NCT06481306, NCT06546670）。同时，国外分子胶明星公司Monte Rosa发现了GEF蛋白VAV1的分子胶（MRT-6160），启动了治疗系统性自身免疫性疾病的临床I期试验（NCT06597799），并与诺华达成了商业合作。这些成果均表明，针对新靶点的分子胶研发正逐步取得突破。

对于达歌生物而言，2024年是公司发展史上的关键一年。对内，达歌生物在年底完成了超2000万美元A+轮融资，并完成了全球首个靶向降解HuR这个不可成药的RNA结合蛋白的分子胶临床前开发，将于2025年启动临床试验患者招募，用于治疗实体瘤。对外，达歌生物与武田制药达成12亿美元的研发合作，利用达歌的GlueXploer®平台开发针对多个全新靶点的分子胶药物，用于治疗癌症、炎症和神经科学领域疾病，这是国内分子胶领域的首个十亿美元级别“出海”交易，代表了MNC对中国本土生物技术公司底层创新能力的认可。

• 分子胶研发新思考

2014年，哈佛医学院的Benjamin Ebert和William Kaelin同时在Science杂志发文，提出来那度胺(lenalidomide)招募多发性骨髓瘤赖以生存的转录因子IKZF1/3到CRBN泛素连接酶，导致其泛素修饰和降解，后续的晶体结构研究确定了来那度胺的分子胶作用机制，直接促成了接下来10年学术界和工业界对分子胶研究井喷式的增长，这些研究包括降解全新靶点的分子胶药物的化学设计，文库筛选，机制验证和临床前/临床探索。

在此基础上，生物技术公司建立了多样的创新性分子胶发现平台，通过定向设计分子胶文库（比如达歌和Monte Rosa），探索E3泛素连接酶（TRIANNA），可控表型筛选（PROXYGEN）或者人工智能辅助学习（VANTAI），开发致病蛋白的分子胶降解药物。一方面，这些致病蛋白往往不能用其他小分子（包括PROTAC）或者抗体干预，是真正意义上的“不可成药”靶点。另一方面，这些蛋白的致病机制已经得到广泛验证，抑制这些蛋白有非常明确的临床需求。全球的制药巨头都对各自优势疾病领域内的此类靶点感兴趣，但是缺乏内部分子胶发现的能力，所以选择和创新型分子胶生物技术公司合作，快速推动此类管线的进展。

“Rome wasn’t built in a day”. 分子胶交易在2024年爆发也是如此。

与MNC交易“升温”相对的是，2024年TPD领域对新E3泛素连接酶的探索明显“降温”。虽然人体内有600多个E3连接酶，其中不少表现出了组织特性表达和时空调控，但是CRBN依然是分子胶药物开发的主要靶向E3连接酶。我猜想，CRBN可能行使生物体内天然的清除受损蛋白的功能（Ichikawa, et al, Nature 2024），分子胶只是巧妙地模拟了这个亿万年选择出来的靶向蛋白降解机制。最近Scripps的Michael Erb通过靶点配体修饰寻找ENL和BRD4的分子胶，结果发现竟然还是CRBN被招募（Shaum, et al, bioRxiv 2024）。不过，分子胶结合CRBN后招募底物已经不限于传统认为的G-loop结构，Monte Rosa最近公布的Helical G-loop结构和VAV1靶点，以及达歌生物内部验证了的多个未披露靶点都大大拓展了CRBN靶向分子胶底物的多样性。这些发现让我们思考，是否单单通过对分子胶化合物结构的改造，靶向CRBN就可以满足我们现阶段对很多疾病靶点降解的需求。

达歌生物“方法论”

当前分子胶开发的挑战主要包括三方面：1）无法理性设计；2）缺乏理想分子胶库；3）MOA研发体系复杂（具体如下图）。

• 分子胶库

业内有个误区，认为分子胶化合物库越大越有价值。在过去两年内，达歌生物设计合成并验证了很多结合CRBN的新奇核心化学结构（~150个），并以此为基础设计合成了超过10,000个全新的可以修饰CRBN表面的分子胶化合物。更重要的是，达歌生物对文库内的大量化合物分别进行邻近标记蛋白质谱检测和蛋白丰度变化质谱检测，从而赋予每个化合物独特的诱导招募和降解细胞内蛋白的指纹图谱（见下图）。通过检索该数据库内感兴趣靶点的分布，达歌生物就可以评估其成为分子胶底物的潜力，同时也为定向分子胶文库的拓展提供了SAR研究起点。这样的平台迭代让达歌生物可以从靶点直接筛选分子胶。

• 靶点选择

达歌生物目前只针对CRBN拓展分子胶文库和靶点筛选。具体的靶点选择取决于靶点的可行性评估和生物医学评估。首先，达歌生物一年半前启动了Proximity to Degradation (P2D)的工作，针对内部产生的诱导邻近标记的胞内蛋白，探索具有弱诱导力的分子胶获得降解能力的化学改造规律。基于此，达歌结合靶点空间结构信息和GlueXploer®平台产生的招募降解数据库，从而选定管线靶点进行下一步生物和医学评估，这些评估包括靶点在疾病发展中的机制，现有手段干预此靶点的局限，靶点在人类遗传学的支持，相关疾病的临床需求，以及药物商业前景。

• 管线目标

根据近期规划，公司将每年推进1个分子胶项目进入临床，1-2个分子胶项目启动临床前研究，并发现3-4个新靶点的分子胶进入管线发展或者与合作方共同开发。公司自身管线主要针对肿瘤和肿瘤免疫，但同时在积极探索和其他药厂在自免、神经退行性和代谢等疾病领域的基于分子胶平台和早期靶点的合作。另外，公司也在探索和ADC公司合作，把分子胶作为新型载荷，开发Degrader-Antibody Conjugate (DAC)药物。

期待“重磅炸弹药物”

整体来看，当前分子胶赛道尚未成熟。临床项目还是主要靶向成熟靶点IKZF1/3治疗多发性骨髓瘤和其他恶性B细胞癌症，但是越来越多的新靶点（比如WIZ、VAV1和HuR）分子胶进入临床，势必将带动更多的早期分子胶项目的临床推进。同时，创新分子胶平台的价值将在和众多跨国药厂的合作过程中得到进一步体现，从而吸引更多的风险资本投入到不断涌现的新技术和新靶点的开发应用，完成分子胶从研发到新药的良性闭环发展。

从2021年成立至今，达歌生物一直是全球分子胶赛道的主要玩家之一，公司以差异化的GlueXploer®平台（包括分子胶文库和邻近降解数据库）获得跨国药厂的背书合作，同步建立了公司内部一系列FIC分子胶管线并推向临床。目前，达歌生物发现的34个早期分子胶靶点涵盖了免疫、代谢和神经疾病，远超出公司在肿瘤治疗的定位，所以正在全球范围内寻找专长于这些疾病治疗的药厂进行合作。

关于分子胶赛道未来发展风向的前瞻性预测往往有很大风险，尤其对于分子胶这个全球热门赛道，因为新技术、新产品日新月异。不过，我个人认为下一个5年，我们会创造出分子胶靶向细胞内的任何一个蛋白，但是我不知道突破口会在化合物结构的多样性，还是在新E3泛素酶的拓展，甚至是和其他治疗手段的联合使用。我也相信5年内会产生类似于来那度胺这样的blockbuster分子胶药物，毕竟80%的致病蛋白“不可成药”，但理论上都可能被分子胶降解。退一步讲，任何一个分子胶临床产品的成功（II期或者III期），在商业价值上都会把整个分子胶领域带火，因为证明了分子胶成为一个药不只是偶然的。最后，我也很期待以AlphaFold 3为代表的人工智能技术从早期的辅助工具演变为能设计分子胶化合物的引擎，但是达到这个目的需要全球分子胶研发数据的共享，以及现有算法的革新。

展望未来，分子胶赛道发展仍任重道远。最近，我们受邀从基础研究的视角讨论了分子胶的发现路径（Liu, et al., TIBS 2024），也许对于分子胶赛道的同行们建立新平台，筛选新靶点会有所启发。Let us think, innovate and be ourselves.

图片来源：The New Yorker

Notes: 感谢邹丽晖博士和钱晓冰博士对本文的建议和校对。

参考资料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk6129

[2]https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(24)00278-0

[3]https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper203653.html

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