北京
白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）是Toll/白细胞介素-1受体（TIR）信号转导的最上游激酶。IRAK4发挥激酶活性磷酸化IRAK1，导致与受体复合物的亲和力下降而分离，并与TRAF6 形成复合物，导致TRAF6发生低聚作用，进一步通过转接蛋白TAB活化NF-κB，引起促炎细胞因子基因的转录和表达，以引发抗病原体反应和炎症。人类和啮齿类动物的遗传学证实了IRAK4在免疫功能中的作用，并假设IRAK4依赖性信号转导参与了某些癌症的治疗。不断积累的证据促使人们发现了可用于治疗的IRAK4抑制剂[1]。
KT-474介导的IRAK4降解可以影响HS中疾病相关基因，这些基因驱动中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞的激活和迁移，并导致炎症和组织破坏。在AD患者中，确实观察到IL-1α，COX2，OX40，CXCL13和IL27RA的下调趋势，进一步支持AD炎症是多效性的，IRAK4靶向可能能够通过影响新途径来改变疾病[2]。
经研究表明，在接受KT-474治疗的患者中，IRAK4降解在功能上抑制了TLR/IL-1R途径。在HVs中，我们使用TLR4和TLR7/8激动剂对全血进行体外刺激，发现与疾病相关的促炎细胞因子和趋化因子的产生广泛抑制，与KT-474剂量相关，在PBMCs中实现了90%以上的IRAK4敲除。HS和AD患者队列表明，血液和皮肤中被KT-474降解的IRAK4具有全身抗炎作用。虽然HS和AD是皮肤炎症性疾病，血浆中参与先天免疫的促炎细胞因子和急性期反应物水平，以及Th1和Th2反应，已被证明在这些疾病中升高[3,4,5]。
爱思益普团队已构建了IRAK4的研究平台，逐步完善该靶点药物体外筛选模型，致力于新药的研发。
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