具有突破性意义！吡昔替尼获NMPA批准上市，腱鞘巨细胞瘤治疗迎来新曙光

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罕见病腱鞘巨细胞瘤新药批准上市

撰文 | Key

引言

腱鞘巨细胞瘤（TGCT）又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎，是一种相对罕见的肿瘤，主要临床表现为疼痛、肿胀、运动功能受限、血性关节积液以及进行性软骨损伤，通常呈现良性，但会给患者的生活质量带来严重影响。它多发于关节和腱鞘，造成滑膜和肌腱鞘的增厚或生长异常，给患者带来极大的痛苦。传统治疗方法主要依赖手术，然而并非所有患者都适合手术，且即使手术成功，肿瘤仍有可能复发。

近日，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）官网显示，吡昔替尼正式报批上市，其是一款具有突破性意义的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。本次获批的适应证主要为治疗伴有重度病变或功能受限且无法通过手术改善的症状性TGCT成年患者，这也是目前全球首个也是唯一一个获准治疗TGCT的药物。

图1 CDE官网截图

ENLIVEN研究：吡昔替尼让TGCT治疗不再孤军奋战

既往TGCT的治疗方案颇为局限，主要的治疗手段为外科手术，而手术的标准与规范尚缺乏统一性。患者术后复发的情况颇为频繁，治疗过程中的延误与过度医疗现象也时有发生。且部分患者的病情甚至恶化到需要面临截肢这一极端措施，给患者的生活带来了沉重的打击。因此，探索更为有效且安全的治疗策略显得尤为迫切。

近年来，分子生物学技术的发展使临床对TGCT的发病机制有了更深层次的了解。TGCT的一种发病机理涉及1p13染色体上的集落刺激因子-1（CSF1）基因位点发生变异，这种变异会导致CSF1的过表达，从而破坏其正常的调控机制。这一调控失衡进而促使组织细胞和炎性细胞发生异常聚集，最终促成肿瘤的形成。

吡昔替尼作为一种创新的口服小分子TKI，展现出了对CSF1受体的高度选择性抑制作用。因此，吡昔替尼主要通过阻断CSF1受体依赖性细胞系的增殖过程，来抑制滑膜内部细胞的异常增殖和积累。此外，吡昔替尼还能抑制KIT和FLT3。

本次批准是基于ENLIVEN研究 [1] 的关键性研究成果，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，也是首个系统治疗TGCT的临床试验。ENLIVEN研究共纳入120例有症状的、且不适宜进行手术治疗的晚期TGCT患者，研究分为两部分，第一部分为双盲试验，将不推荐手术治疗的晚期TGCT患者随机分配到吡昔替尼或安慰剂组。治疗方案为连续2周，每天口服1000mg吡昔替尼（早400mg，晚600mg），然后每天800mg（早晚各400mg）维持22周。第二部分为开放标签试验。主要终点为第25周的总缓解率（ORR）。

图2 ENLIVEN研究设计

结果显示，治疗25周时，与安慰剂组（n=59例）相比，吡昔替尼组（n=61例）患者ORR提升显著，依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）衡量，吡昔替尼组患者的ORR高达39%，而安慰剂组则为0%，两组间的差异具有高度统计学意义（p<0.0001）。以总肿瘤体积缩小标准（TVS）作为评估依据，吡昔替尼组的ORR达到56% vs安慰剂组0%，同样具有极其显著的统计学差异（p＜0.0001）（表1、表2）。

表1 依据RECIST评估的ORR

表2 依据TSV评估的ORR

在安全性方面，有3例接受吡昔替尼治疗的患者出现了肝功能的显著异常，表现为转氨酶水平升高超过正常上限的3倍，同时总胆红素和碱性磷酸酶的水平也分别上升了超过2倍。这一变化提示可能存在混合性或胆汁淤积性的肝毒性风险。值得注意的是，其中1例患者的这种肝功能异常状况持续了长达7个月的时间，并且经过后续的肝脏组织活检得到了确认（表3）。

表3 ENLIVEN研究安全性结局

小结

综上所述，本次吡昔替尼在国内的成功获批，标志着我国在治疗无法通过手术切除的、伴有危重症状或功能障碍的有症状腱鞘巨细胞瘤领域取得了重大突破。这一里程碑式的进展为该类患者带来了首个系统性治疗的新希望，预示着他们未来或许能够避免截肢这一严峻的治疗选择，从而拥有更多保留肢体功能、提升生活质量的可能性。期待未来有更多探索研究结果出炉，为腱鞘巨细胞瘤患者带来治疗方案的更新。

参考文献：

[1]. Tap WD, Gelderblom H, Palmerini E, et al. Pexidartinib versus placebo for advanced tenosynovial giant cell tumour (ENLIVEN): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2019 Aug 10;394(10197):478-487.

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责任编辑：Sheep

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