Cell | 去甲肾上腺素介导的缓慢血管运动驱动睡眠期间的脑内淋巴系统清除

撰文 | eternallj

脑内淋巴系统 （glymphatic system） 是一个大脑废物清除网络，主要通过脑脊液 （CSF） 来清除如淀粉样蛋白和tau蛋白等代谢废物。它在水分平衡、抗原递呈和免疫细胞迁移等方面也起着关键作用。此前研究发现，睡眠不足可能导致这些废物积累，增加神经退行性疾病的风险。然而，驱动这一系统在睡眠期间清除废物的机制仍不清楚。具体而言，首次，驱动脑内淋巴系统清除废物的具体机制尚不明确：虽然研究已表明心脏搏动和血管运动可能参与其中，但缺乏直接证据支持这些假设。其次，睡眠和清醒状态对淋巴系统活动的具体影响不清楚：尤其是不同睡眠阶段 （如NREM和REM睡眠） 如何影响CSF流动和废物清除。而药物干预对脑内淋巴系统的影响也缺乏系统研究：尤其是常用的睡眠药物如何影响这一系统，机制未明。

2025年1月8日，哥本哈根大学转化神经医学中心Maiken Nedergaard团队在Cell上发表了文章Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep（去甲肾上腺素介导的缓慢血管运动驱动睡眠期间的脑内淋巴系统清除） 。该研究探讨了非快速眼动（NREM）睡眠期间，脑内淋巴系统（glymphatic system）清除废物的机制。研究团队利用多种技术，包括光遗传学、光纤光度法等，揭示了去甲肾上腺素（NE） 水平的缓慢波动与血管和脑脊液 （CSF） 动态的紧密关联。

研究团队首先采用了光纤光度法，这是一种实时、无创且高灵敏度的监测方法，能够精确记录小鼠在不同睡眠阶段的NE水平。通过这种技术，团队不仅能够记录小鼠清醒状态、非快速眼动 （NREM） 睡眠以及快速眼动 （REM） 睡眠期间的NE波动，还能同步监测血液和脑脊液中的动态变化。此实验的初步结果揭示了NE的波动与血管周期性收缩和舒张紧密相关，尤其是在NREM睡眠阶段。具体而言，研究人员发现，在NREM睡眠过程中，NE水平的缓慢波动与血管的收缩和舒张呈现出显著的同步变化。这种波动与血管运动之间的关系暗示着NE可能在驱动血管运动、调节血流以及促进脑脊液流动方面发挥重要作用。血管的收缩和舒张是由平滑肌细胞的活动所调控，而NE作为一种神经递质，具有调节血管平滑肌收缩的功能。NE的释放促使平滑肌细胞收缩，从而引发血管的收缩和舒张波动。这一过程不仅影响血流的速度，还可能对脑脊液的流动产生直接的推动作用。CSF作为一种重要的生理液体，其流动对于废物清除、代谢废物的排除以及大脑健康至关重要。因此，NE波动在这一过程中扮演了双重角色：既是调控血管运动的关键因子，又通过血管运动间接促进CSF流动。

为了进一步确认NE波动是否直接驱动血管运动并进而影响CSF流动，研究团队运用了光遗传学技术。这项技术利用光控制特定神经群体的活动，研究人员通过对蓝斑核 （LC） 进行光遗传刺激，从而精确控制LC的神经活动。蓝斑核是中枢神经系统中的一个重要区域，主要负责去甲肾上腺素的合成和释放。LC的活动直接影响着NE的分泌，因此，研究人员通过操控LC的活动来改变NE的释放情况，进而观察其对血管运动和CSF流动的影响。实验结果表明，通过光遗传学刺激LC，NE的释放显著增加，这一变化促使血管发生明显的收缩和舒张，进一步增强了CSF的流动。这一发现明确证明了NE波动通过调节血管运动作为“泵”作用来促进CSF流动的假设。具体来说，NE的波动使得血管平滑肌细胞发生收缩和舒张周期性波动，这种血管运动对于CSF的有效循环和流动至关重要。此实验为NE波动在脑脊液流动中的作用提供了强有力的实验支持。

在进一步的研究中，研究团队应用了唑吡坦 （zolpidem） ，一种常见的睡眠药物，来探讨药物对NE波动和CSF流动的影响。唑吡坦作为一种GABA受体激动剂，常用于改善睡眠，其对中枢神经系统的抑制作用已被广泛研究。在实验中，研究人员通过注射唑吡坦来干预小鼠的神经系统，观察唑吡坦对NE波动和CSF流动的影响。实验结果显示，唑吡坦显著抑制了NE的波动，这一变化导致了血管运动的减弱，并且CSF流动也出现了明显的减少。这个结果进一步验证了NE波动在维持脑内淋巴系统功能中的关键作用。脑脊液的流动不仅有助于清除代谢废物，还能为神经元提供必要的营养物质。因此，NE的波动对于维持正常的脑脊液流动和废物清除机制至关重要。唑吡坦对NE波动的抑制作用，可能会对脑内废物的清除产生不利影响，从而影响大脑健康。这一发现提示，药物对NE波动的调节可能是临床上考虑药物副作用时需要重点关注的方面。

为了更直观地观测CSF在脑内的流动情况，研究团队使用了荧光标记的CSF示踪剂。这种示踪剂可以在注射到脑脊液中后，通过荧光成像技术实时监测CSF的流动动态。研究人员将荧光标记的示踪剂通过枕大池注射进入小鼠的脑脊液中，并结合光纤光度法和微型镜头成像技术，进行动态观测。实验结果进一步验证了NE波动通过血管运动促进CSF流动的假设。通过实时监测，研究人员观察到，NE波动驱动的血管运动显著增强了CSF的流动，特别是在脑脊液的排放和废物清除过程中，这一机制起到了至关重要的作用。CSF的流动不仅涉及废物的清除，还与神经系统的代谢平衡、细胞营养供应等生理过程密切相关。NE波动对这一过程的调节作用为我们深入理解大脑的自我清洁机制提供了重要线索。

通过这些实验和技术，研究团队系统地解析了NE波动、血管运动和CSF流动之间的复杂关系，提出了一种新的睡眠功能理论，对神经科学领域具有重要的推动作用：明确了NE波动在睡眠期间脑内废物清除过程中的核心作用：NE驱动的血管运动是NREM睡眠期间脑内淋巴系统清除废物的关键机制；NE波动和血管运动之间的同步关系对于促进CSF流动至关重要。临床上常见的抗失眠药物如唑吡坦抑制了这一过程，可能不利于脑内废物的清除。

本研究为理解睡眠在预防和治疗神经退行性疾病中的作用提供了新见解，尤其是针对阿尔茨海默病等与废物积累相关的疾病。此外，研究揭示了脑内液体动力学的新机制，为未来开发促进脑内废物清除的干预措施提供了理论基础，同时也对睡眠药物的安全性和有效性提出了新的评价标准。

图片示意：非快速眼动（NREM）睡眠期间，去甲肾上腺素（NE）的波动驱动了脑血量和脑脊液（CSF）的同步变化，促进了脑内淋巴系统的清除。光遗传学和药理学的操控实验确认，受NE调控的血管运动作为大脑液体运输的“泵”发挥作用。蓝斑核释放的NE在NREM睡眠中驱动缓慢的血管运动，NE的缓慢波动控制了血液和CSF体积的相反变化，NREM睡眠期间NE波动的频率预测了脑内淋巴系统的清除效率。此外，睡眠辅助药物唑吡坦抑制了NE波动和脑内淋巴系统的流动。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.11.027

制版人：十一

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