仿制药和原研药到底有没有差别？从药丸崩解实验看药物设计与科学传播

来源：格致论道讲坛

大家好，我是邓黎，来自四川大学华西药学院，很高兴来到格致论道和大家一起分享我和药丸的故事。

我和格致论道的缘分可以追溯到2023年，我们和“亿点点不一样”合作的视频《药丸之美》获得了当年首届“格致科学传播奖”年度影响力视频，在B站也有了超过1500万的播放量。当然，我和B站的缘分就更早了。

在我们学院，有一位老教授开设了一门爆款公共选修课，叫做《照相机原理及选购》。但在2015年，他要退休了，需要一个接班人，于是就让我来接替他。

当时的我顶多算一个摄影爱好者，要给学生上课其实心里非常忐忑。因此，我就关注了很多UP主，开始自学。我发现了一个内容做得非常好的UP主“影视飓风”。

当时好多东西我都不懂，所以想法很简单——专业人士推荐什么，我就买什么。因为我的课程会涉及到照相设备。

大家看他的这些视频，“GoPro——超乎你想象的‘6’”，非常吸引人，于是我们就买了GoPro。

“没有缺点的Mavic 2 Pro”，一个设备都没有缺点了，那应不应该买？于是我们又买了无人机。

就这样，我们陆陆续续买了好多设备。直到有一天，他买了一台价格100多万的超高速摄像机，我们就发现，不能再跟着他买设备了。

有什么是永远拍不够的呢？

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有了设备以后，我们就开始了拍摄，最开始主要是校园里拍。

我们拍了几年校园，大概有几十万张的照片，那时我经常在朋友圈分享这些校园风光。但是因为我拍得太多了，其他老师也看腻了。于是有一天，有人就说：“你能不能拍点其他的，不要老发学校的照片？”

一位老师提到，美国化学会有很多关于巧克力豆在不同介质下变化过程的视频，是很好的科普素材，建议我也去试试。于是我们就到市场上把所有的巧克力豆买了回来。

但实际上不到一个月，我们就把所有的巧克力豆拍完了。接下来拍什么呢？我想到了我的本职工作——药剂学的教学和科研。

大家用到的药品，包括片剂、胶囊剂、注射剂等等，这些剂型是怎么设计的？怎么制造的？如何控制其质量？这些其实都是我的本职工作。

特别是其中的片剂，有的迅速起效，有的缓慢起效，里面有很多不同的设计。如果可以把片剂在不同液体中的变化过程记录下来，应该就可以说明其设计机理。而且，这样的记录也可以用于药剂学专业课程的教学。

我当时查了一下，还没有人做过这个事情，于是我们就开始拍摄药片。

大家日常用到的药品实际上主要由两部分构成，一部分叫原料药，另一部分叫辅料。我们通常需要在原料药里加入合适的辅料做成合适的剂型。

比如大家都很熟悉的对乙酰氨基酚缓释片。这种药每片含有原料药0.65克，还含有淀粉、微晶纤维素等多种辅料。这就带来一个问题，不同配方对药物的疗效可能会有影响。这就像做菜，都以鸡肉作原料，但如果配方不一样，做出来的味道肯定差别很大。

除此之外，工艺也就是制备方法，对药物的疗效也可能有较大影响。比如做同样一道菜，绵羊料理做的和六层楼先生做的味道差别可能也很大。

张嘴、闭嘴，药就化了？

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那我们要如何去拍摄呢？

很简单，我们把药片放在37℃的恒温液体介质当中，用上下多个机位去记录它的变化过程。所用到的液体介质也会根据人体胃肠道的不同生理环境来进行调整。

接下来和大家分享一些我们拍到的画面。

第一个案例叫做Spritam，这个药在国内还未上市，因此还没有准确的中文名。它是全球首款采用3D打印技术制备的药品，所含的原料药叫做左乙拉西坦，用于治疗癫痫。

对于癫痫这种疾病，大家是希望这个药片快速起效还是慢速起效呢？相信大家看到视频心里已经有了答案。这个药片在接触液体不到5秒就已经完全崩解了，起效速度算快的。

那有没有更快的呢？我们找到一种冻干口崩片。口崩片在口腔中就可以迅速崩解、释放、起效，冻干是指它采用的是冷冻干燥的工艺。

我们来看一下这两者的对比，显然冻干口崩片快于刚才提到的3D打印片。

如果没有看清楚，我们可以把速度放慢，大家再看一次。冻干口崩片在接触液面的瞬间就已经开始崩解了，我们甚至没有办法观察到这个药片以完整形态进入到液面以下的样子。

当然，我们也可以从顶机位来看一下，效果是一样的。

为什么要把药片设计成迅速起效的样子呢？第一，用于急救、抢救的药物，你可以这样设计。第二，这个药物在服用的时候不用水，用唾液就可以了。第三，有些患者不愿意吃药，强行让他吃下去以后，他会趁人不注意把药吐掉。冻干口崩片就可以避免患者出现这类行为。你把药扔到患者嘴里，让他闭嘴、再张嘴，这个药一定已经化掉，开始起效了。

接下来我们来看一个释放比较缓慢的药片。

盐酸罗匹尼罗缓释片是一种治疗帕金森病的药物，药物表面有一层薄膜包衣，主要起防潮作用。

药片内部由3层构成，其中只有中间那层含有药物，上下两层都是不含药物的。这两层我们把它叫做阻滞层，它的作用主要是控制中间的含药层与液体的接触面积，从而使药物的释放速度更加缓慢。除此之外，这个药物在胃里面会剧烈膨胀，从而可以在胃里面停留更长的时间。这也是为了达到疗效而采用的特殊设计。

大家可以想一想，这个药能不能掰开服用？显然是不能的。

什么是仿制药？

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前面我们提到，相同的药品可能由不同的厂家生产，这些厂家的配方、工艺都可能存在差异。这里面就涉及到了原研药和仿制药的概念。

▲替米沙坦片（80mg） 共11家

原研药是指全球首款研发出来的药品。原研药的专利到期以后，各国政府都会鼓励自己的药企去开发仿制药。这是一件好事，因为可以降低国家的医保开支和老百姓的用药负担，让更多人用得起药。

我们国家在2016年开始，要求国内仿制药必须通过仿制药一致性评价。也就是说，仿制药应该和原研药在质量、疗效上一致。通过了仿制药一致性评价的药品的包装盒上就会有一个这样的小蓝标。

为什么要有仿制药一致性评价呢？我们先来看下未过评的药物。替米沙坦片是一种治疗高血压的药物。这个视频是在pH 1.2的盐酸溶液中拍摄的，模拟的是药片在胃里面的变化情况。大家觉得在视频里是原研药起效更快还是仿制药起效更快呢？我想大部分人都会觉得仿制药起效更快。

但是，我们看到的崩解并不一定意味着原料药的释放。就这个案例来讲，其实原研药释放得更快，因为它里面有特殊的设计。

替米沙坦片在pH1.2的时候的溶解度很低，当pH升高，它的溶解度就会增加。因此原研的替米沙坦片里加入了碱性物质，当酸性的溶液渗透进入到药片内部的时候，和片剂内部的碱性物质发生反应，从而让pH升高，使原料药溶解。

原料药溶解以后，就扩散到了片剂的外部，接触到酸性的液体再次产生沉淀。这就是为什么可以看到这样一个很特殊的现象。而仿制药虽然崩解得很快，但是我们测过了，它的成分基本上没有在液体里释放出来。

于是，这个厂家通过几年的努力改进了配方和工艺，在2023年通过了仿制药一致性评价。

可以看到，通过了一致性评价的产品跟原研相比在可视化特征方面比较一致，说明两者的设计使药物的释药速度一致了。

如何让药物释放得缓慢又均匀？

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接下来我们再看一个案例：硝苯地平控释片。控释片是什么意思？简单来讲，控释片就要将药物释放的速度控制得缓慢而均匀。这也是一个治疗高血压的药物，但是一天只需要吃一次。

这就是硝苯地平控释片，它的表面有一个粉红色的薄膜包衣，这层包衣有防潮的作用，对药物释放没有太大的影响。去除包衣以后可以看到黄色层和红色层。

如果把药片从中间截开，可以看到最外层是薄膜包衣层。往里有一层稍厚的半透膜包衣层，这一层有个特点，水分可以通过它从外面进入到片剂内部，但是内部的原料药没有办法通过这一层释放到外面去。

这个药片中间还有两层，下面的红色层叫做助推层，不含任何药物。黄色层是含药层，药物全部在这一层。药片顶部还采用激光打孔技术打了一个小孔，目的是为了给药物释放提供一个通道。

当这个药片放到液体介质中，外面的薄膜包衣层会先散掉，水分通过半透膜层进入到片剂的内部。红色的助推层吸水以后发生剧烈膨胀，黄色的含药层吸水以后会变成混悬的颗粒。由于有推动力的存在，黄色的颗粒会逐渐以一种恒速缓慢的方式被推出药片之外，这个过程可以持续很长一段时间。这也是它叫做控释片的原因。

由于红色层的推力足够大，在最后我们也会看到推动层的辅料从这个小孔中被推出来。

那我们国家的仿制药情况怎么样？在2018年的时候，我们找到了一家没有通过一致性评价的仿制药进行了对比。

仿制药在推动黄色含药层的速率方面看起来比原研药更快。但快就意味着好吗？并不是这样。

一般来讲，仿制药应该要做到和原研药相同的释放速率。除此之外我们也可以看到，仿制药推出来的药物颗粒大小和原研药相比还是存在一定差异的。

到了2022年，市场出现了几家通过了一致性评价的这个药品，我们也把它们拿回来做了对比。

这里面的01号是原研药，02号、03号和04号都是通过了仿制药一致性评价的仿制药。我们重复进行了3次的对比，大家可以看到这3个仿制药在黄色颗粒层的推出速率方面、颗粒大小方面和原研药比较一致了。

在网上我们可能看过这个新闻：“降压药居然发了芽？怕是买了个‘假药’吧！”

那么这是假药吗？一些患者把药买回家以后有个习惯，就是拆除包装，把药品放到自己按天分类的药盒里，哪天吃哪个药提前安排好。但我们刚才提到这个药的释药机理，当空气中的湿度太大的时候，水分会透过半透膜层进入到片剂内部，片剂内部的红色层会膨胀，从而把黄色层的药物推出来，这就是你观察到的“发芽”现象。所以说，这个不是假药，而是没有保存好。

还有一些患者特别仔细，用了这个药以后会从自己的排泄物里发现一个完整的药壳，然后就认为这个药没有起效。其实这个药壳就是我们刚才提到的半透膜包衣层，它是不溶解的，会随着人体的胃肠道运动排出体外。这也是正常的，大家不用担心。

眼见为实的力量

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我们为什么要拍这些药物呢？我们在2018年开拍的时候，就提到过Seeing is Believing，眼见为实，其实就是想看看这些药片的释放过程到底是什么样子，因为全球都没有人拍过。

▲新方法助力固体制剂释药机理的精准描述

做了几年以后，我们发现这个方法还可以用来做一些深入的研究，我们也因此在行业内还算不错的杂志上发表了一些文章。

除此之外，我们也用可视化的方法让大家看到了国内仿制药的进步，也希望大家对我们国家那些通过了仿制药一致性评价的仿制药有更多信心。

现在，我们也在和一些重视药剂学的企业合作，用我们的方法助力它们的仿制药甚至是创新药的高效开发，一起推动国内药物制剂的高质量发展。