上海
动脉粥样硬化引起的心血管疾病（ASCVD） 是全世界人类死亡的主要原因之一。炎症是引起和加速ASCVD发生发展的重要机制。几项具有里程碑意义的临床试验，比如CANTOS （N Engl J Med，2017） 、COLCOT （N Engl J Med，2019） 、LoDoCo2 （N Engl J Med，2021） 、RESCUE （Lancet，2021） ，以及2023年美国FDA批准低剂量秋水仙碱作为减少ASCVD患者心血管事件的第一种抗炎药物，这些证据均表明靶向残余炎症风险对于ASCVD的治疗至关重要。与此观点一致的是：Ridker及其同事对31,245名接受他汀类药物治疗的患者进行了分析，发现hs-CRP评估的残余炎症风险比LDL-C评估的残余胆固醇风险更能预测未来心血管事件和死亡的风险 （Lancet，2023） 。因此，寻找抵抗血管炎症的新靶点有望为治疗ASCVD带来新的希望。
研究人员从GEO公共数据库中选择了具有动脉粥样硬化保护效果的干预 （他汀类药物或层流剪切应力） 测序数据集，以及动脉粥样硬化患者斑块的基因表达数据集，发现胰岛素样生长因子结合蛋白6 （IGFBP6） 可能是一种潜在的血管稳态相关分子。已有研究表明，IGFBP6在调节细胞周期、增殖、细胞迁移等方面发挥着至关重要的作用。然而，IGFBP6在内皮稳态和动脉粥样硬化中的确切作用和机制尚不清楚。
2025年1月10日，中国科学技术大学生命科学与医学部翁建平教授团队在Nature Cardiovascular Research期刊发表了题为Endothelial IGFBP6 Suppresses Vascular Inflammation and Atherosclerosis的研究论文。研究人员通过从体内到体外、从模式动物到患者等多维度开展了实验研究，揭示了IGFBP6是减轻内皮细胞炎症和预防动脉粥样硬化性心血管疾病的潜在新靶点。美国耶鲁大学Martin A. Schwartz教授发表题名为IGFBP6 contributes to vascular resilience的评论文章。
图1：IGFBP6保护内皮功能与动脉粥样硬化的机制示意图
研究人员证明IGFBP6水平在人类动脉粥样硬化斑块和冠心病患者血清中显著降低。内皮细胞中敲低IGFBP6会增加炎症分子的表达和单核细胞的粘附。同时，由湍流和TNF介导的促炎作用被IGFBP6的过表达所逆转。机制研究进一步揭示，IGFBP6 在转录上受krüppel样因子2 （KLF2） 调节，并通过主拱顶蛋白 （MVP） -c-Jun N-末端激酶 （JNK） /核因子κB （NF-κB） 信号轴发挥抗炎作用。动物表型方面，Igfbp6的全身或内皮特异性缺失加速了饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化，而Igfbp6的内皮特异性过表达改善了小鼠的动脉粥样硬化。基于这些发现，研究人员认为内皮IGFBP6的减少是血管炎症和动脉粥样硬化的诱发因素，内皮IGFBP6可以作为治疗靶点。
综上所述，本研究表明IGFBP6响应血流剪切应力并具有抗内皮炎症和动脉粥样硬化的作用，有希望成为治疗动脉粥样硬化和泛血管疾病的新靶点。
中国科学技术大学生命科学与医学部博士研究生苏美名、博士研究生赵玟淇和课题组博士后蒋辉为该论文的共同第一作者，翁建平教授与徐索文研究员为本论文的共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s44161-024-00591-0
评论链接：https://www.nature.com/articles/s44161-024-00597-8
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