2024顶科论坛思想文献 | 开幕主旨演讲④乔杰：人类胚胎发育机制解析与健康生育

沉淀与分享

2024世界顶尖科学家论坛开幕式奉献了5场代表着顶尖科学家顶尖思考的主旨演讲，5位中外科学家对全球科学前沿、科技探索趋势和人类未来发展的洞察与前瞻，给现场嘉宾和线上观众带来了深刻的启迪。这5场主旨演讲是2024顶科论坛重要的思想文献，将陆续与全球科学同道分享。

人类胚胎发育机制解析与健康生育

乔杰

2024年联合国教科文组织国际生命科学研究奖得主

中国工程院院士

中国科学技术协会副主席

北京大学常务副校长、医学部主任

摘要：

有性生殖是人类繁衍的基础，有利于人类遗传多样性、进化优势以及后代适应性的提升。然而，当前全球面临生育率下降的严峻形势，世界范围内总和生育率已连续下降数十年。40多年来，辅助生殖技术（ART）在促进人类健康繁衍发挥了重要作用，但这项技术正面临着一系列瓶颈，包含生理性和病理性的生殖衰老、不良妊娠结局发生率增加，以及ART干预手段的受限。

生殖发育是链接人类生殖与个体发育的关键环节。基于此，深入研究人类配子胚胎的发育机制、胚胎着床过程，以及环境调控机制尤为重要，这也有利于个体的精准防治。具体而言，遗传学和表观遗传调控的机理研究是从生命源头守护健康的前提。通过对生殖发育机制进行多角度、多层次的探索，我们已经开发出胚胎诊断技术的精准医学方法，将可能进一步优化辅助生殖技术，提高妊娠率和活产率。

我从事人类生殖领域的工作，致力于帮助不育症患者。众所周知，当今世界正面临着一个严重的问题，即生育率下降。要维持人口的稳定发展，总和生育率需要达到2.1左右。但大家可以从这张幻灯片上看到，世界正面临着生育难题，尤其是亚洲地区。韩国的情况最为严重，生育率仅0.7，而日本为1.2，同样远低于2.1，刚刚达到人口更替水平。在中国大陆，生育率为1.1，同样问题严重。

大家可以看到，第一个原因是育龄女性数量减少。其次，年轻夫妇生育意愿降低。这就导致了出生率的下降。去年的情况引发了诸多热议。大家可以看到去年的数据，出生人口不足1000万，首次低于死亡人口。

好消息是仍有更多的人想要孩子，但其中大多数人年龄偏大，因为当今社会面临着人口老龄化的问题。然而，通常生理上所说的“高龄”可能是指60岁或65岁左右，而生育方面的“高龄”却是指35岁、40岁、45岁左右。请看中间这张图，女性育龄段与男性有很大不同，几乎短了一半。这是一个很大的问题。高龄女性患不育症的概率更高。

所以，辅助生殖技术这一关键技术改变了世界，而这要归功于一位名叫罗伯特·爱德华兹的先生。1978年，他通过基础研究在40多年前改变了当时的世界。因此，非常重要的一点是，正如陈吉宁书记所言，我们需要更加重视基础研究，对于人类辅助生殖技术也是如此。

过去的一代代科学家都花费了大量时间进行研究，比如卵母细胞成熟、受精和胚胎发育机制等。最终，在2010年，罗伯特·爱德华兹获得了诺贝尔奖。如今，这项技术在世界范围内得到应用，全球已有超过800万试管婴儿降生，帮助许多不孕不育患者成功生育了孩子，而且是健康的孩子，让许多家庭拥有了健康的成员。其卓越之处在于，完成了从婴儿培育到健康婴儿到健康人类的跨越。

我在北京大学第三医院工作时，中国大陆的第一个试管婴儿在这里诞生，这要归功于这位女士，张丽珠教授。她缔造首例试管婴儿的时间仅比世界第一例（1978年）晚了10年。在此之后，由于大量的患者需求，我们做了很多工作。大家可以看到，如今一年时间里就有近50万对夫妇前来门诊咨询，但也面临多次失败。欧洲、美国、中国的临床妊娠率相似，成功率约为50%。这里的成功率是指临床妊娠率，并非健康分娩率，而活产率仅为30%左右。

瓶颈就在于我们对生殖系统的生理和病理的了解不足，也不清楚不良妊娠的发生率为何增长。许多年轻女性，即使生理年纪尚轻，但从育龄的角度来看已算“高龄”，她们一次次遭遇自然流产，我们称之为复发性流产。

因此，我们需要更深入地了解人类配子和胚胎发育等机制。正因如此，我们试图解决瓶颈问题，从配子发生开始，一个卵细胞和一个精子受精后形成合子，进而发育。之后，胚胎会经历着床到子宫内膜的过程，然后发生谱系分化发育成个体所需的不同组织和器官，最终成为独立的人类个体。

胚胎期的过程调控会影响婴儿的健康，并进而影响个人一生的健康。所以，医生及医生团队需要与许多科学家合作，比如化学家和生物学家等等，这样才有机会在15年的时间里逐渐了解这一过程。我们对人类生殖、对人类、对世界仍旧知之甚少。然而，我们试图逐渐加深认识，开发出更多技术来帮助患者。

由于今天时间有限，我只谈谈两个方面，一是遗传学，一是表观遗传学。在遗传学方面，我们有更多模型，也可以构建动物模型进行研究，（动物与人类模型）多少有些相似之处。但表观遗传学方面却截然不同，需要投入更多精力进行研究。

说到里程碑，谢晓亮教授开发了单细胞扩增MALBAC技术，并将之投入应用。他发表了第一篇关于单个的非整倍体的精子细胞的全基因组测序论文，并继续深入研究。当时，我告诉他，卵母细胞更有趣也更复杂，因为卵母细胞在这个过程中需要进行减数分裂，形成第一极体、第二极体。而且，卵母细胞是人体内最大的细胞，更容易受外界变化的影响。因此，我们一起利用MALBAC技术进行了世界首次单个卵母细胞基因组分析。这项工作非常重要，它证明了MALBAC技术有望在体外受精方面得到临床应用，比如在胚胎植入前进行遗传学检测。

在此之前，我们使用其他方法在囊胚期取样。这是因为我们可以对于精子和卵母细胞进行研究，但在研究之后，精子和卵母细胞就会死亡，无法继续用于生育健康婴儿。所以，我们逐渐开始使用囊胚取样，然后进行遗传学检测。不过，检测对象以及使用什么方法进行检测和确认、诊断和医嘱同样非常重要。因此，人们逐渐开发出了MARSALA这样的新方法。

这是一张10年前的照片，我和谢晓亮、汤富酬、闫丽盈组成的团队共同帮助了一个患有遗传病的家庭。另一张照片是10年后的。这是第一个单基因异常家庭，所以我们采用了MARSALA方法。现在，全球已有100多个机构使用这种方法来帮助患有不同遗传病的患者。

我们一边使用该方法，还逐渐开发出了其他新方法，来帮助不同类型的遗传病患者。例如GEPLA，这是一种新的突变诊断和单倍型分型技术，可以进行全基因组多倍性分析。还有DIRECTED，这种方法可用于检测微小的基因突变和缺失。我们逐渐有了帮助更多患者的能力。但实际上，做出诊断还需要来自父亲、母亲或祖父母辈的资源。

出现嵌合体胚胎的比例很高。通常在临床上，仅有少于25%的嵌合体胚胎被视为正常胚胎移植给患者，其余的则会被丢弃。然而，部分患者没有优良的胚胎，她所具有的其他胚胎是否真的不良，我们还需要做更多研究。在进行研究后，我们的青年科学家陈阳博士发现，其实所有的胚胎都是嵌合体，使用更先进的技术可以看到这一点。不过，问题是如何分析并找出优良的胚胎，以帮助那些按照之前标准被认为胚胎不良的患者。基于我们之前的数据分析和一些患者的情况，那些胚胎原本可能有机会发育。如今，我们正在改变对胚胎的诊断标准。

另一个问题是，即使我们选择了优良的胚胎，并使用了宫腔镜检查、表型分析和染色体诊断等手段，但临床妊娠率仍然只有40%左右，这一点非常关键。因此，我们试图优化策略，避免染色体异常或基因突变，并进行胚胎植入前遗传学诊断（PGT）。然后，还能怎样避开这个问题呢？我们把重点放在另一个领域——表观遗传学。

表观遗传学是指在不涉及DNA序列变化的情况下，通过特定机制或途径改变基因组相关功能，将遗传信息传递给后代。我们能做些什么呢？大家都知道一个有趣的现象，那就是同卵双胞胎。他们拥有相同的DNA基因组，但如果在不同的地区、不同的文化环境中成长，吃不同的食物，他们可能会表现出不同的特征。

那么，表观遗传学是如何对人类生殖细胞进行重编程并完成跨代传递的？而这又会如何影响后续发育呢？我们利用原始生殖细胞，从生命的起始阶段进行了研究，结果观察到在4-19周时发生d 重编程和调控的不同之处。它们经历了表观遗传重编程并恢复了生殖潜能。

特定的重复序列上保留了高甲基化，具备跨代传递的潜力。举例来说，LINE-1与胚胎停育和肿瘤发生密切相关，我们发现该序列的DNA甲基化异常。这方面还需要更多研究，不过很有意思。

我们还发现，精子和卵母细胞形成过程中的甲基化存在明显的差异。可以看到，在人类胚胎的早期发育阶段，DNA甲基化水平发生了显著变化。这是调节2-细胞，全基因组去甲基化主要在这里完成。不过，母系和父系之间也存在差异，而这些差异会影响未来的发育，并发挥重要作用。我们还发现有案例表明，由于卵母细胞中高葡萄糖暴露导致的Tet3降低，与后代出现葡萄糖不耐受和糖尿病有关，这是来自母系的影响。所以说，遗传学也是很有趣的。

胚胎着床是哺乳动物发育过程中的一个里程碑，可在此阶段，超过一半的人类胚胎无法着床。通常而言，90%以上的患者都能形成囊胚，但只有一半能够成功怀孕。为什么呢？这就是一个瓶颈。幸运的是，我们有14天的胚胎培养时间。这首先需要建立体外和体内细胞培养。

我们成功地做到了这一点，然后绘制了高精度的细胞分化轨迹。事实上，人类胚胎在围着床期的基因表达在第6-14天期间都非常重要。然而，培养14天极其困难。大多数出版物，包括我们首次发表的论文，都只能培养到第12天，我们希望继续培养并获得更多信息。这算是常态了。确定每个细胞谱系的独特的转录和表观遗传特征，这样我们就可以分析外胚层EPI和滋养外胚层TE各自所起的作用。

X染色体失活和剂量补偿研究也非常有趣。《自然》杂志曾接收并发表了我们 的研究，但我没有时间详细讲述了。对于许多幸福的家庭来说，双胞胎可能是更好的选择。然而，这实际上存在一些问题，因为我们的研究已经证实了“双胞胎睾酮转移”假说。汉语里的“好”字由一男一女，也就是“女”和“子”构成，而这其实不利于双胞胎的更好发育。

配子形成和早期胚胎发育的表观遗传学经历了第一轮和第二轮重编程，期间发生了很多变化。调控至关重要，它将影响辅助生殖技术的进一步发展。我们试图找出起源细胞，并进行表观遗传分析，然后开发出评估胚胎质量的新方法，目前已经做了一些工作。我们也给患者提供良好的建议，以提高临床妊娠率。因此，遗传学、表观遗传学、基础研究可以帮助开发更多生殖临床医学上的方法。

最后我想强调，生殖发育是人类生殖和个体发育的关键环节。因此，多学科合作有着重要意义，这是准确防控疾病的关键途径。希望在未来，我们可以更多地研究生命物质网络，以及它与表型之间的关系，并从动态的角度做更多工作。感谢大家的倾听，也感谢和我一起工作的团队。

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编 辑 | 秣 马

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