浙江大学、苏州大学合作Nature论文，靶向液-液相分离，抑制肿瘤生长和转移

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

最近的研究证据表明，细胞内通过液-液相分离（LLPS）形成的凝聚体，在人类健康和疾病中发挥着至关重要的作用。相分离的多分子复合物为细胞内生化反应的区室化提供了一种通用的调控机制。

然而，哪些蛋白质在肿瘤细胞中发生液-液相分离，从而在肿瘤生长和转移中发挥决定性作用，目前尚未确定。

尽管目前的研究很少，但相分离无疑可以为治疗干预提供了潜在新途径。相分离的靶点治疗可以极大地扩展针对难成药的转录因子和其他蛋白质的药物开发策略。周芳芳团队等此前已经证明了使用小分子或特异性干扰肽来调控靶蛋白的相分离特性的可行性，为开发新型抗病毒及癌症治疗方法奠定了基础。

2025年1月15日，苏州大学生物医学研究院周芳芳/谢枫团队与浙江大学医学院附属第二医院张龙团队、杨兵团队及浙江大学高分子科学与工程系毛峥伟团队合作，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Targeting FOXM1 condensates reduces breast tumour growth and metastasis 的研究论文。

该研究发现并鉴定了FOXM1是一种发生相分离的致癌蛋白，FOXM1 的凝聚是驱动三阴性乳腺癌转移的关键因素，而靶向 FOXM1 凝聚体能够抑制乳腺肿瘤的生长和转移，增强肿瘤免疫原性，改善抗肿瘤免疫治疗效果。

在这项最新研究中，研究团队对乳腺肿瘤细胞中的相分离蛋白进行了筛选，发现并鉴定了FOXM1是一种发生相分离的致癌蛋白。

FOXM1 在液-液相分离（LLPS）状态下对致癌靶点具有超级转录活性，从机制上来说，致癌性 FOXM1 与 FKH 共有序列 DNA 元件发生液-液相分离（LLPS），并在细胞核内将转录装置分隔开来，从而维持染色质可及性和超级增强子景观，这对于肿瘤转移性生长至关重要。

在这一发现的基础上，研究团队通过筛选表观遗传化合物库，发现AMPK 激动剂可抑制 FOXM1 凝聚。AMPK 在 FOXM1 的固有无序域（IDR）进行磷酸化，从而扰乱凝聚体，降低致癌转录，积累双链 DNA 以刺激固有免疫反应，并赋予离散的 FOXM1 激活免疫原性相关基因表达的能力。接下来，研究团队开发了一个遗传编码扩展正交系统，证明了在特定 IDR1 位点的磷酸化部分引起静电排斥，从而消除了 FOXM1 的液-液相分离（LLPS）和凝聚体的形成。

接下来，研究团队设计了一种靶向 IDR1 并携带 AMPK 磷酸化氨基酸残基的干扰肽——FIP4，用于破坏 FOXM1 的液-液相分离（LLPS），结果显示，富集 FIP4 的纳米颗粒（FIP4-NP）在减少肿瘤转移性生长、增强肿瘤免疫原性以及改善抗肿瘤免疫治疗方面展现出良好前景。

综上所述，该研究为筛选、研究以及靶蛋白凝聚体提供了全面、系统且普适的方法，揭示了 FOXM1 激活与其功能转换的分子机制，阐明了 AMPK 激活与肿瘤免疫原性调控之间的作用关系。该研究也为提高肿瘤免疫原性提供了新的治疗策略，具有重要的临床意义。

2024年4月22日，苏州大学生物医学研究院周芳芳教授团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis 的研究论文【1】。

该研究发现，丙氨酰-tRNA 合成酶AARS1是一种乳酸感知蛋白和乳酸转移酶，在肿瘤细胞中介导全局赖氨酸乳酸化修饰，其靶蛋白包括著名的抗癌明星分子——p53，并有助于肿瘤的发生。这一发现表明，AARS1 通过将肿瘤细胞代谢与蛋白质组改变相结合而参与肿瘤的发生发展。

总的来说，这项发表于Cell的研究表明，丙氨酰-tRNA合成酶AARS1介导了p53的乳酸化修饰，将肿瘤细胞代谢与蛋白质组修饰改变相结合而参与肿瘤的发生发展。这一发现拓展了对蛋白质乳酸化修饰的分子机制的认知，揭示了乳酸代谢物与肿瘤发生发展之间的直接相互作用。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08421-w

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00397-0