复旦大学附属肿瘤医院吴小华团队：m6A修饰的circSTX6成宫颈癌关键调节因子

【导读】近年来，circRNA在宫颈癌中的作用日益受到关注。然而，许多新发现的circRNA的功能仍不明确，需要进一步探索。在这项研究中，团队研究了新型circRNA circSTX6在宫颈癌中的表达和致癌潜力。

2025年1月15日，复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科吴小华教授团队在期刊《Oncogene》上发表了题为“m6A-modified circSTX6 as a key regulator of cervical cancer malignancy via SPI1 and IL6/JAK2/STAT3 pathways”的研究论文。研究结果表明，circSTX6在宫颈癌（CC）中高表达，并与患者的不良预后显著相关，能促进细胞存活、增殖、侵袭和迁移。这些发现不仅加深了科学界对CC的生物学机制的理解，而且突出了circSTX6作为分子疗法潜在靶点的地位。

https://www.nature.com/articles/s41388-024-03260-5

关于宫颈癌

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一些研究发现，circRNA受N6-甲基腺苷（m6A）修饰，在调控circRNA的合成、稳定性、降解和翻译方面发挥作用。例如，METTL3可促进circPLPP4的m6A修饰，IGF2BP1可识别这种修饰以增强circPLPP4的稳定性，从而导致circPLPP4在顺铂耐药卵巢癌中的表达升高 。

在这项研究中，团队对宫颈癌组织和邻近的非癌组织进行了circRNA测序。研究结果表明，circSTX6能促进宫颈癌细胞的增殖、侵袭和迁移等恶性表型。机理研究进一步表明，circSTX6会增强转录因子SPI1的稳定性，从而上调IL6的转录并激活JAK2/STAT3信号通路。此外，由METTL3介导、YTHDC1识别的m6A甲基化也是circSTX6在宫颈癌细胞中高表达的原因之一。

METTL3/ circSTX6/ SPI1反馈环路调节宫颈癌的体内负担

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与对照组相比，过表达circSTX6的ME-180细胞形成的肿瘤明显更大、更重。相反，注射沉默了circSTX6的SiHa细胞形成的肿瘤与对照组相比明显更小、更轻。circSTX6过表达组的Ki67、SPI1、METTL3和IL6染色强度明显更强。相比之下，这些标记在circSTX6沉默组中要弱得多。

团队由此得出结论：circSTX6通过直接相互作用维持SPI1蛋白的稳定性，从而促进宫颈癌的恶性发展。SPI反过来调节IL6的转录，激活IL6/JAK2/STAT3信号通路。此外，SPI1还通过转录调节METTL3，而METTL3则通过m6A甲基化上调circSTX6。这种修饰被YTHDC1识别，增强了circSTX6的稳定性，并建立了一个涉及METTL3、circSTX6和SPI1的正反馈回路。

METTL3/ circSTX6/ SPI1反馈环路调节宫颈癌的体内负担。

总结

03

1. 研究发现circSTX6在宫颈癌样本中显著过表达，可驱动恶性表型，如增殖、侵袭和迁移，其高表达在宫颈癌恶性进展中起关键作用。

2. circRNA的作用机制多样，包括充当miRNA“海绵”、编码蛋白质，以及与RNA结合蛋白相互作用等。circSTX6在其他恶性肿瘤中也存在类似作用机制。

3. 本研究发现circSTX6可直接与宫颈癌细胞中的转录因子SPI1结合，通过抑制其泛素化维持SPI1蛋白高表达。

4. SPI1在宫颈癌中可能具有促进恶性进展的作用，可转录调控IL6并激活JAK2/STAT3信号通路，而circSTX6可促进SPI1对IL6的转录调控。

5. 研究还发现circSTX6存在m6A修饰，METTL3介导其m6A甲基化导致其上调。转录因子SPI1对METTL3的转录具有调控作用，从而在宫颈癌中形成了涉及METTL3、circSTX6和SPI1的正反馈回路，促进肿瘤的生长和转移。

参考资料：

1.Vali M, Maleki Z, Nikbakht HA, Hassanipour S, Kouhi A, Nazemi S, et al. Survival rate of cervical cancer in Asian countries: a systematic review and meta-analysis. BMC Womens Health. 2023;23:671.

2.Gao F, Chen J, Zhang T, Liu N. LPCAT1 functions as an oncogene in cervical cancer through mediating JAK2/STAT3 signaling. Exp Cell Res. 2022;421:113360.

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