清华大学最新Cell论文，李丕龙团队等揭示X染色体失活基因的传播行为和受限扩散的生物物理学基础

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

题图为李丕龙

男性与女性之间核心差异在于性染色体的不同，女性拥有两条 X 染色体（XX），男性则有一条 X 染色体以及与之配对的一条 Y 染色体（XY）。X 染色体携带了数百个编码蛋白的基因，而 Y 染色体很小，只携带了少量编码蛋白的基因，女性比男性多了一条 X 染色体，这可能会导致女性细胞中蛋白质表达增加，这种过量的蛋白表达将是致命的。

而大自然设计了一个聪明而又复杂的方法来解决这一问题——X 染色体失活，在胚胎发育早期，每个细胞都会独立做出决定，随机关闭两个 X 染色体中的一个，从而保证了女性和男性的细胞中表达蛋白的基因数量大体上相同。

这种X 染色体失活是通过一个只在雌性细胞中表达的长链非编码 RNA（lncRNA）——X-ist在 X 染色体上顺式受限传播的实现的，然而，哪些因素控制着 X-ist 的这种传播行为，它为何没有向其他染色体扩散？这些问题仍有待解答。

2025年1月16日，清华大学李丕龙团队联合哈佛大学医学院/麻省总医院Jeannie T. Lee团队，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A biophysical basis for the spreading behavior and limited diffusion of X-ist 的研究论文。 该研究 解析了 X-ist 的传播行为和受限扩散的生物物理学基础。

当 X-ist RNA 在染色体上顺式传播时，启动了 X 染色体失活。 在这项最新研究中，研究团队揭示了其顺式受限扩散的生物物理学基础。

X-ist RNA 与核不均一核糖核蛋白 K（HNRNPK）共同驱动液-液相分离（LLPS），从而将染色体包裹起来。HNRNPK 液滴将 X-ist 拉入并内化。 一旦内化，X-ist 诱导进一步的相变，并“软化” HNRNPK 液滴。X-ist 在体外能够改变凝聚体的可变形性、黏附性和润湿性。其他与 X-ist 相互作用的蛋白质被内化并被捕获在液滴中，导致 X-ist 和蛋白伴侣在凝聚体中浓度增加。研究团队将液-液相分离（LLPS）归因于 HNRNPK 的 RGG 和 X-ist 的 RepB 基序，突变这些基序会导致 X-ist 扩散，破坏多梳募集，并阻止 X-ist 迁移所需的染色体区室混合。

该研究的核心发现：

• HNRNPK 相分离形成凝聚体，作用于 X-ist 使其 RNA 内化；

• X-ist RNA 通过软化 HNRNPK 凝聚体诱导进一步的相变；

• 其他沉默因子被内化、困住并浓缩在液滴中；

• 液滴的变形性和黏附性的增强使 X-ist 能够在染色体中顺式扩散。

因此，研究团队的出结论——HNRNPK 凝聚体中的相变，使 X-ist 能够在局部浓缩沉默因子，并通过 HNRNPK 包裹的染色体内部通道进行扩散。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01417-X