中国农业大学博士以第一作者身份在Nature Communications上发表研究成果

卵巢是维持女性生殖健康的核心器官，也是女性机体内最早发生功能退化的器官。在35岁左右，卵巢内尽管存在足量的卵母细胞，但功能却发生显著的下降，并诱发了女性生殖能力的显著降低，导致一系列女性个体健康问题的出现。这种生理现象的存在，使得女性在生物性层面的最优育龄仅仅停留在22-28岁这样一个狭窄的窗口；但当代社会婚育观念的变化，使得女性普遍晚育，这种矛盾增加了女性生育健康的风险，更使得大量高龄女性一子难求。然而，尽管上述问题日益严峻，但卵巢中年期发生功能退化的生理机制，以及提升高龄卵巢功能的策略、方法和药物依然缺乏。

近日，中国农业大学张华教授团队在Nature Communications发表了题为“Physiological premature aging of ovarian blood vessels leads to decline in fertility in middle-aged mice”的文章 (牟璐博士和博士研究生王格为共同第一作者)。该文章采用高分辨卵巢器官成像技术结合基因修饰动物模型、单细胞组学以及药物筛选等手段，揭示了哺乳动物卵巢在中年期存在着特异性的血管系统退化，从而导致卵巢血液供给能力下降，卵泡发育受阻，最终导致生殖力衰退。机制研究证实，卵巢血管内皮增龄性老化是导致卵巢在中年期血管退化的原因。更为重要的是，本研究通过对大量天然产物的筛选，发现了红景天苷具有显著提升高龄卵巢血管新生的能力，改善卵巢血供，进而促进卵泡发育，提升高龄小鼠生育力的作用。

在2022年的研究中，张华团队通过建立亚细胞分辨率的卵巢器官透明化成像体系，揭示了成年卵巢持续性血管新生的时空规律，并发现了卵巢通过持续性的血管新生以及重塑，调控卵泡卵母细胞的有序发育和消耗。而在本研究中，张华团队通过改进相关成像系统，对不同生育年龄阶段的小鼠卵巢进行了系统的成像分析（图1）。结果表明，8月龄小鼠（约等于人类35岁发生生殖衰老的年龄）卵巢中血管系统发生了系统性的退行，而这种退行体现在卵巢中血管新生强度的显著下降，以及卵巢血管整体密度的大幅降低；进一步的，通过比较多个器官在中年期的血管变化，研究发现中年期血管退行仅仅发生在卵巢，而其他主要脏器血管则维持稳态。在功能上，研究表明卵巢血管退行，导致了卵巢血液供给的下降，进而使得卵泡发育迟缓并难以响应上游激素刺激。

图1 卵巢器官血管成像揭示中年期卵巢血管发生显著退行

随后，本研究通过多种手段，揭示了卵巢中血管新生维持的机制：由于卵泡颗粒细胞持续性的分泌大量血管内皮生长因子VEGFA，从而使得卵巢血管新生在成年后始终处于相对活跃的状态。但是，中年期的卵巢血管新生强度下降以及血管密度降低，并不是由于VEGFA分泌量下降导致的，而是由于卵巢内皮细胞长期持续性增殖引起的氧化应激积累以及老化所导致的。

在研究的最后部分，通过建立体外卵泡血管生长体系，张华团队筛选了一系列具有促进血管新生潜能的天然单体化合物，并且发现了红景天苷这一药物具有显著的促进高龄卵泡血管新生的作用。在体内研究中，通过红景天苷处理的12月龄小鼠（约等于人类50岁生殖衰老失去育性的阶段）卵巢功能显著提升，卵泡和卵母细胞的发育能力和受精能力显著提升，并且在自然交配的情况下，红景天苷处理的高龄雌性小鼠产子率显著的上升。

上述工作，揭示了中年期卵巢功能下降的生理机制，发现了在中年期卵巢血管新生能力的下降以及血管老化是导致高龄雌性生育力下降的重要原因。同时，药物发现实验证实了红景天苷对于高龄卵巢血管系统的有益作用，提示了其作为改善高龄女性生育结局的潜在药物功能（图2）；同时，有鉴于卵巢激素分泌维持对于女性健康和抗衰老的重要意义，红景天苷或其他能够改善女性卵巢血管功能的药物，更是具有维持女性机体健康的潜在价值，值得未来更进一步的深入研究。

图2 促进衰老卵巢血管新生可显著提升高龄雌性生育力

相关研究受到了科技部重点研发项目（2022YFC2703803），国家基金委重点项目（82230051），畜禽生物育种全国重点实验室创新项目（2023SKLAB1-6）以及中国农业大学2115人才发展计划（1021-00109035）的支持。

https://doi.org/10.1038/s41467-024-55509-y

来源：中国农业大学