脑声常谈丨2024年中科大张智教授团队科研成果小结

好书推荐！《动物行为实验指南》电子版pdf，网盘发货

《动物行为实验指南》共674页，涵盖了常见的实验动物，如小鼠、大鼠和斑马鱼，详细描述了每一种行为测试的实验设计、测试设备、实验流程、评估指标、预期结果、常见问题及解决方法、数据分析、模型应用与局限性等各个方面。它通过快速引导，帮助研究人员高效地掌握实验的每个阶段，减少了查阅文献和寻找方法的时间，成为各类科研人员的重要参考资料。 《动物行为实验指南》共计收录了16种动物行为类型，包括焦虑抑郁、学习记忆、痛觉、运动、恐惧、社交、癫痫、操作、成瘾、视觉、痒觉、味觉、嗅觉、睡眠、斑马鱼行为以及常见动物模型等内容。每一类动物行为下，都详细介绍了多个经典的实验范式，涵盖了超过100种实验方法。

张智，中国科学技术大学生命科学学院教授，兼任安徽省神经科学学会理事长、中科院脑功能与脑疾病重点实验室副主任。主要从事疼痛与情绪以及不同感觉系统相互作用的分子和神经机制，于2024年在Nature Neuroscience，PNAS等重要杂志发表多篇研究论文，战果颇丰！

身心相连，痛则通，通则不痛

疼痛涉及神经-免疫相互作用，但其具体机制仍不明确。

基于此，2024年1月30日，中国科学技术大学张智教授、白丽教授、安徽医科大学第二附属医院田仰华主任以及陶文娟教授在Nature Neuroscience发表“Somatosensory cortex and central amygdala regulate neuropathic pain-mediated peripheral immune response via vagal projections to the spleen”，揭示了不同疼痛状态下脑调控免疫反应的差异机制。

在此，研究发现，在患有急性与慢性神经性疼痛的雄性小鼠中，脾脏辅助性T细胞2（TH2）免疫细胞反应受到不同的调节，并且迷走神经背运动核中的乙酰胆碱能神经元（AChDMV）直接支配脾脏。体内记录与免疫细胞分析相结合，揭示了参与疼痛介导的外周TH2免疫反应的两条不同神经回路：初级躯体感觉皮层中的谷氨酸能神经元（GluS1HL）→AChDMV→脾脏回路，以及杏仁核中央核中的γ-氨基丁酸（GABA）能神经元（GABACeA）→AChDMV→脾脏回路。急性疼痛状态引发GluS1HL神经元对投射至脾脏的AChDMV神经元的兴奋增加，进而使脾脏TH2免疫细胞的比例上升。慢性疼痛状态则增强了GABACeA神经元对投射至脾脏的AChDMV神经元的抑制作用，导致脾脏TH2免疫细胞减少。因此，研究阐释了大脑如何编码针对脾脏中特定疼痛状态的免疫反应。

图二 全文摘要图示

总结：

该研究通过体内记录和光遗传学操作研究揭示了GluS1HL→AChDMV→脾脏和GABACeA→AChDMV→脾脏环路，在急性疼痛时GluS1HL神经元活性增强导致脾脏TH2免疫细胞比例增加。在慢性疼痛时导致GABACeA神经元激活导致小鼠脾脏TH2免疫细胞数量减少。在神经病理性疼痛的情况下，躯体感觉皮层和杏仁核中央核作为神经系统的重要组成部分，它们发出的神经信号，通过迷走神经传递到脾脏，从而对由神经病理性疼痛引发的外周免疫反应产生调控作用。这揭示了神经系统与免疫系统之间存在着紧密的联系和相互作用机制。

一肢受创，全身警觉

截肢作为一种严重的创伤，可以导致多种并发症，包括不同类型的疼痛，大多数截肢者会经历持续的继发性疼痛，例如背部或未截肢肢体的疼痛。然而，对于截肢后非受伤部位出现的痛觉过敏背后的神经机制，目前尚不明确。

基于此，2024年2月27日张智，曹鹏，晋艳教授研究团队在Cell Reports上发表了“A microglial activation cascade across cortical regions underlies secondary mechanical hypersensitivity to amputation”揭示了跨皮质区域的小胶质细胞激活级联反应是截肢后继发性机械性超敏反应的基础。

本文研究了通过体内双光子成像、三维重建以及光纤记录技术发现，从（小鼠）前肢初级躯体感觉皮层（S1FL）到后肢初级躯体感觉皮层（S1HL）的小胶质细胞激活级联反应，介导了S1HL中谷氨酸能神经元（S1HLGlu）的去抑制及随后的过度兴奋，进而引发前肢截肢小鼠同侧后爪继发性机械性超敏反应的发展。前肢截肢会迅速诱导S1FL小胶质细胞激活，这些激活的小胶质细胞通过CCL2 - CCR2信号通路进一步激活S1HL小胶质细胞。激活的小胶质细胞对γ-氨基丁酸（GABA）能神经突触前成分的吞噬作用增强，刺激了S1HLGlu神经元的活动，最终导致后爪出现继发性机械性超敏反应。普遍认为直接的神经元投射驱动不同脑区之间的相互作用，从而引发特定行为。作者的研究揭示了跨躯体感觉皮层不同亚区的小胶质细胞相互作用，会驱动非损伤部位继发性机械性超敏反应背后的适应性不良神经元反应。

图二 全文摘要简图

总结：

本研究明确了跨多个脑区的小胶质细胞相互作用，这种相互作用会驱动对应非损伤部位邻近脑区的神经元过度兴奋，进而导致截肢后产生继发性机械性超敏反应。从S1FL到S1HL通过CCL2 - CCR2信号通路的小胶质细胞级联激活，是这一过程的核心；激活的S1HL小胶质细胞随后对抑制性突触前成分的吞噬作用增强，导致S1HLGlu神经元去抑制，继而过度活跃，最终引发截肢后后爪的机械性超敏反应。临床数据表明，除幻肢痛或残端痛外，截肢患者常伴有继发性疼痛，包括背痛或非截肢肢体的疼痛，如镜像痛。例如，一项研究中62.3%的截肢患者报告有背痛，49.7%有非截肢肢体疼痛。有趣的是，作者的研究发现前肢截肢的小鼠在同侧后爪出现继发性机械性超敏反应，这与之前一项研究中尾部截肢诱导小鼠后爪疼痛的结果相似。动物模型研究表明，前肢截肢会导致传入神经阻滞，并进一步致使S1FL发生重组，这可能导致该区域出现异常活动。在此，发现前肢截肢小鼠的S1FL中谷氨酸能神经元活动增加，小胶质细胞被激活。在同侧后爪出现继发性疼痛的小鼠中，作者还观察到S1HLGlu神经元过度活跃。然而，病毒示踪实验显示，S1FL到S1HL缺乏明显的投射。众多研究表明，慢性疼痛可诱导包括S1在内的多个疼痛相关脑区的小胶质细胞激活。周围神经损伤可导致大脑中丘脑回路依赖小胶质细胞的躯体感觉定位重组，随后引发异位机械性超敏反应。有趣的是，前肢截肢小鼠S1FL和S1HL边界处的小胶质细胞，其末端之间的距离更短，这表明这两个脑区之间小胶质细胞的细胞间通讯增强。这一发现也揭示了在截肢诱导的继发性机械性超敏反应中，大脑皮层存在小胶质细胞激活级联反应，以及一种依赖小胶质细胞的皮层细胞间通讯模式，这与经典的神经回路通讯机制显著不同。作者发现CCL2 -CCR2信号通路至少部分促成了小胶质细胞激活从S1FL向S1HL的扩散，这可能导致神经网络中更广泛的影响和更持久的适应性不良变化，最终在疼痛处理过程中引发长期异常。迄今为止，大脑中的小胶质细胞吞噬作用是否参与疼痛敏化的发展，特别是截肢后非损伤部位的继发性机械性超敏反应，仍不清楚。在此，作者通过实验证明，前肢截肢小鼠中，小胶质细胞对抑制性突触前膜囊泡抑制性氨基酸转运体（VGAT）的吞噬作用增强，导致S1HLGlu神经元去抑制，进而过度活跃，最终导致同侧后爪出现异常的病理性继发性机械性超敏反应。此外，研究结果显示，阻断CX3CR1信号通路可显著逆转小胶质细胞对VGAT的吞噬，并阻止截肢小鼠后爪继发性机械性超敏反应的发展。总之，这些研究结果共同揭示了截肢后继发性机械性超敏反应发展背后动态的细胞层面神经基础。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113804

咽-脑轴还可调控焦虑

在咽炎门诊患者中，焦虑是极为常见的现象，而咽炎在临床上也较难治疗。焦虑与咽炎之间的关系，以及它们共病背后潜在的神经回路机制，在研究中尚不清楚。

基于此，2024年3月7日，中国科学技术大学生命科学与医学部张智/朱霞团队与中国科大附属第一医院孙敬武团队合作在PNAS杂志发表“A pharynx-to-brain axis controls pharyngeal inflammation-induced anxiety”，揭示了一条从咽部到大脑的传导轴控制着咽部炎症引发的焦虑。

该研究运用大量前沿的神经科学研究工具和方法，识别出一条咽部至大脑的轴，它引发了咽部炎症诱导的焦虑。这项研究确定了一条通过舌咽神经和迷走神经将咽部炎症与焦虑联系起来的咽部至大脑的轴，对于拓展对炎症、感觉刺激和情绪反应之间联系的理解具有重要意义。

总结：

这项机制研究明确了一条咽→超级神经节→孤束核→腹侧终纹床核的神经回路，该回路与咽炎相关的焦虑情绪有关，突出了一条从咽部到大脑的轴，通过这个轴，咽部的炎症被转化为焦虑反应。

文章来源

https://doi.org/10.1073/pnas.2312136121

睡眠缺失：“牵一发而动全身”

睡眠不足是全球范围内最严重却又未得到充分重视的公共卫生问题之一，多达三分之一的成年人受其影响，它对人类健康和经济状况有着深远影响。目前，睡眠缺失的现象在全球现代社会中蔓延，并与众多生理紊乱相关，其中就包括痛觉过敏，但很少有研究探讨主动睡眠剥夺（例如因娱乐活动导致）所影响的神经通路。

基于此，2024年5月28日，中国科学技术大学生命科学与医学部张智/晋艳教授团队与上海交通大学医学院附属仁济医院骆艳丽主任医师团队及中国科学技术大学附属第一医院麻醉科王迪团队合作在current Biology上发表“A noradrenergic pathway for the induction of pain by sleep loss”，揭示了一条因睡眠缺失引发疼痛的去甲肾上腺素能神经回路。

该研究揭示了一条负责在经历9小时无应激主动睡眠剥夺处理的小鼠中引发痛觉过敏的神经回路。通过综合运用先进的神经科学研究方法，发现主动睡眠剥夺会刺激蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元（LCNA）向小鼠后肢初级躯体感觉皮层的谷氨酸能神经元（S1HLGlu）输入信号。此外，抑制这条LCNA→S1HLGlu神经通路，能够缓解小鼠因主动睡眠剥夺所引发的痛觉过敏；而通过化学遗传学方法激活这条通路，则会重现主动睡眠剥夺后观察到的痛觉过敏现象。

总结：

主动睡眠剥夺致使LCNA→S1HLGlu通路过度活跃。抑制该通路可逆转与主动睡眠剥夺相关的痛觉过敏，激活该通路会提高正常小鼠的痛觉敏感性。因此，研究表明，LCNA→S1HLGlu通路的激活与主动睡眠剥夺诱导的痛觉过敏有关，研究拓展了对痛觉处理过程中多系统相互作用的基础认知。

文章来源

10.1016/j.cub.2024.05.005

非依赖状态下酒精戒断引起痛觉过敏的神经回路

酒精使用障碍在全球范围内极为普遍，其特征是在戒断期间会出现严重的疼痛敏感性。

基于此，2024年9月27日中国科学技术大学张智研究团队在Science Advances杂志发表了“A neural circuit for alcohol withdrawal–induced hyperalgesia in a nondependent state”揭示了非依赖状态下酒精戒断引起的痛觉过敏的神经回路。

在这里，作者建立了一个在成瘾之前酒精戒断（EW）期间痛觉过敏的小鼠模型，以研究其发病窗口和潜在机制。通过体内显微内窥镜和双光子钙成像的能技术，确定了从背侧海马CA1谷氨酸能神经元（dCA1Glu）到前扣带皮层谷氨酸能神经元（ACCGlu）的神经回路通路，该通路在EW小鼠的痛觉过敏中被激活。化学遗传学抑制这一通路可以减轻EW小鼠的痛觉过敏，而激活则在未经EW的小鼠中重现了EW诱导的痛觉过敏。这些发现表明，在小鼠对酒精产生依赖之前，dCA1Glu到ACCGlu的神经通路参与推动EW诱导的痛觉过敏。

总结：

作者的研究表明dCA1Glu到ACCGlu的神经回路在促进短期酒精消耗后戒断引起的痛觉过敏中发挥功能作用，这种非依赖性酒精消耗与疼痛敏感化的生理联系为大脑中不同神经系统之间错综复杂的网络相互作用提供了越来越多的证据，这些相互作用共同介导了酒精依赖的发展。

Sci Adv丨张智/晋艳等揭示非依赖状态下酒精戒断引起痛觉过敏的神经回路

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