肝胆专家深度解析：GCG靶向肝脏机制，助力脂肪变性与炎症逆转

*仅供医学专业人士阅读参考

胰高血糖素（glucagon，GCG）的发现已有百年历史。从拮抗剂到激动剂，GCG的成药之路历经波折，到如今，GCG与胰高糖素样肽-1（GLP-1）联合开发的双靶点或多靶点激动剂，已经成为糖尿病、肥胖等代谢疾病药物研发的关键方向。GCG受体激动可增加脂肪代谢和能量消耗，在GLP-1受体激动抑制食欲的基础上，进一步增强减重效果，助力药物研发。更重要的是，GCG受体主要在肝脏表达，其激活能减轻肝脏炎症，提升肝细胞存活率，发挥直接的肝脏保护作用。

代谢异常与肝脏炎症有何关系？

GCG受体激动缓解肝脏炎症的具体机制是什么？

GCG/GLP-1双受体激动剂缓解肝脏炎症的效果如何？

带着这些问题，我们采访了肝胆领域专家清华大学附属北京清华长庚医院魏来教授，请他为我们解析代谢异常导致肝脏脂肪变性和炎症的机制，以及GCG/GLP-1双受体激动剂在肝脏炎症领域的最新研究进展和应用前景。

魏来教授：

肝脏在生理状态下，即便持续面临各种抗原和危险信号的挑战，也能保持一种免疫耐受的状态，这得益于免疫细胞和非免疫细胞之间的精密协调[1]。而当肝细胞内脂质过度积累时，会导致细胞代谢应激，进而激活免疫受体自然杀伤细胞2族成员D（NKG2D）的“应激配体”表达上调。这一过程类似于多米诺骨牌效应的起始点，触发了一系列免疫系统的连锁反应，最终可能演变为有害的慢性炎症[2]。具体而言，其发展过程可解释为：

• 肝脏脂肪变性：当机体超量饮食、发生胰岛素抵抗，导致脂肪组织扩张，脂肪组织会释放更多游离脂肪酸（FFA）。此外，转录因子上调脂肪酸合成和代谢通路中的关键酶，如乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰辅酶A去饱和酶。这导致从头脂肪合成（DNL）增加，游离脂肪酸增多。肝脏中的游离脂肪酸可以被转化为甘油三酯，当游离脂肪酸过多时，肝脏合成的甘油三酯也会增多，超过肝脏的转运能力。过量的甘油三酯在肝细胞中蓄积，导致脂肪变性，即肝脏细胞内脂肪的异常积累。

• 肝脏炎症形成：过量游离脂肪酸β氧化产生活性氧（ROS），以及脂肪变性过程中产生的毒性脂类，如溶血磷脂酰胆碱（LPCs）、二酰基甘油（DAGs）和神经酰胺，通过氧化应激和内质网应激随后激活炎性小体，导致肝细胞损伤、炎症细胞募集和凋亡/坏死[3]。

肝脏的炎症反应，大致可分为三个阶段：

• 第一阶段，组织驻留的免疫细胞能够感知肝细胞的应激状态，并释放促炎介质如白细胞介素（IL）-17A；

• 第二阶段，促炎细胞（主要是骨髓系细胞）被募集至肝脏，如肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）-β和IL-1β，进一步激发炎症反应；

• 第三阶段，淋巴细胞（包括辅助性T细胞17、CD8 T细胞和B细胞）的募集加剧了炎症反应，适应性免疫细胞的参与导致了广泛的组织损伤。其特征是纤维化和细胞因子的产生[2]。

图1 肝脏脂肪变性的炎症反应阶段[2]

魏来教授：

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）在减重和2型糖尿病（T2DM）的治疗中取得了显著成果，为代谢相关性疾病的药物研发带来了新的希望。然而，有限的临床研究显示，GLP-1RA在改善代谢性脂肪性肝病的炎症方面效果欠佳[3]。这是由于肝细胞、Kupffer细胞和星状细胞不表达典型的GLP-1受体，因此，通常认为GLP-1RA对脂肪肝的影响主要通过对大脑、胰腺等途径降低食欲和体重，减少餐后脂蛋白分泌，并减轻全身和组织炎症，间接改善肝脏获益[4,5]。

反观GCG受体，其主要在肝细胞中表达。肝脏GCG受体激活，直接影响肝脏炎症过程，带来多重的、直接的肝脏获益。具体效应包括[4,6,7]：

• 减少肝脏脂肪变性，降低脂毒性，改善肝脏炎症。肝脏GCG受体激活，促使蛋白激酶A（PKA）磷酸化，从而减少糖原合成，增加糖异生，进而减少肝脏脂肪变性和脂毒性。同时，GCG受体激动通过调节肝脏中的脂质代谢，降低新生脂肪生成，减少肝脏甘油三酯的积累，从而减少肝脏炎症的激活水平。

• 增强线粒体功能。GCG受体激动可激活PKA信号通路，从而增加过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARGC1A）的转录，增加线粒体周转并提高线粒体氧化能力，降低氧化应激，从而提高肝细胞的基础耗氧率和最大耗氧率，改善肝脏糖脂代谢[7]。

• GCG受体激活还可刺激体内成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌，其可起到一部分调节作用，例如诱导核因子E2相关因子2（NRF2）核易位，抑制巨噬细胞表达促炎细胞因子，从而阻断核因子κB（NF-κB）激活。FGF21还可显著降低肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和损伤肝细胞促纤维化因子的表达和分泌[6,7]。

这些作用机制，为GCG受体激动剂在缓解肝脏炎症中提供了新的理解，显示其潜在应用前景。

魏来教授：

GCG受体激动因其在代谢通路中的调节作用而受到关注，GCG/GLP-1双受体激动剂的研究也成为了一个新的研究热点。GCG受体主要在肝脏中表达，激活肝脏GCG受体，带来多重、直接的肝脏获益。这种双管齐下的方法可能为肝脏获益提供更有效的解决方案，尤其是在那些对单一GLP-1RA治疗反应不佳的患者中。

一项在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中进行的研究，旨在评估GCG/GLP-1双受体激动剂改善肝脏炎症和纤维化的作用。该研究使用GCG/GLP-1双受体激动剂持续6周，评估肝内炎症、纤维化等情况。肝内炎症通过小叶炎症的分级来评估（0-2），纤维化通过肝脏α平滑肌激动蛋白（α-SMA）的总含量（mg）来评估[8]，α-SMA是肝星状细胞激活的重要标志。研究结果显示，GCG/GLP-1双受体激动剂治疗组显著降低肝脏炎症评分和肝脏α-SMA水平。且效果优于GLP-1RA。这表明GCG/GLP-1双受体激动剂能够改善肝脏炎症和纤维化，可能会成为MASH的潜在治疗药物。

魏来教授：

GCG/GLP-1双受体激动剂针对MASH适应症的研究已进入临床II期阶段，未来将更进一步探索相关领域的应用。

目前，玛仕度肽是全球研发进度最快的GCG/GLP-1双受体激动剂，其预计2025年在国内上市，获批降糖和减重双适应症。玛仕度肽是基于人体天然激素胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）改造而成的GCG/GLP-1双受体激动剂。在中国肥胖或超重且伴有至少一种体重相关合并症人群中进行的临床III期研究（GLORY-1）探索性分析显示，对于基线肝脏脂肪含量≥10%的患者，玛仕度肽治疗可减轻肝脏脂肪最高达80.2%，且表现出良好的安全性和耐受性。随着更多临床数据的积累，玛仕度肽在改善肝脏炎症方面的作用将得到更深入的研究，进一步揭示其在相关领域的潜在作用。

魏来教授：

肥胖及其相关代谢性疾病，与肝脏脂肪变性、肝脏炎症等病变之间存在着密切的关系。例如，肥胖、代谢疾病与肝脏相关病变如脂肪变性、肝脏炎症之间，是常见的“共患病组合”[9]；超重的代谢相关肝脏疾病患者的代谢负担更重[10]；肥胖及其相关代谢性疾病，可促进肝脏脂肪变性向肝脏炎症、肝纤维化及肝衰竭进展[11]；肥胖、肝脏炎症等均增加心血管不良事件的远期风险[12]。

肥胖及其相关代谢性疾病，已成为一个不容忽视的公共卫生问题。它们不仅影响个体的生活质量，还显著增加长期健康风险。因此，关注肥胖及其相关代谢性疾病的重要性不言而喻，积极治疗肥胖及其代谢异常，对于降低肝脏脂肪变性相关疾病的发生风险、改善代谢状况、减少心血管事件等严重并发症的发生至关重要。

玛仕度肽是全球临床研发进度最快的GCG/GLP-1双受体激动剂。基于玛仕度肽的减重、降糖适应症以及其独特的肝脏保护作用，期待其未来上市，为众多超重/肥胖合并脂肪肝的患者提供更好的治疗选择。

专家简介

魏来 教授

• 清华大学附属北京清华长庚医院副院长

• 清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心主任

• 世界卫生组织病毒性肝炎防治技术和策略委员会委员

• 亚太肝病学会秘书长

• 中华医学会肝病学分会名誉主任委员

• 美国肝病学会非酒精性肝病学组全球委员会委员

• Journal of Viral Hepatitis 杂志 副主编

• Journal of Clinical and Translational Hepatology 杂志 副主

• 中联肝健康促进中心理事长

参考文献：

[1]Cheng, M. L., Nakib, D., Perciani, C. T. and MacParland, S. A., The immune niche of the liver. Clin. Sci. (Colch) 2021. 135: 2445–2466.

[2]Mladenić K, Lenartić M, Marinović S, Polić B, Wensveen FM. The "Domino effect" in MASLD: The inflammatory cascade of steatohepatitis. Eur J Immunol. 2024;54(4):e2149641.

[3]Loomba R, Abdelmalek MF, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;8(6):511-522.

[4]Boland ML, et al. Nat Metab. 2020 May;2(5):413-431.

[5]Yabut JM, Drucker DJ. Et al. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32.

[6]Habegger KM, Stemmer K, et al. Diabetes.2013 May;62(5):1453-63.

[7]Tillman EJ, Rolph T. Front Endocrinol(Lausanne). 2020 Dec 14;11:601290.

[8]Patel V, et al. Coagonist of GLP-1 and Gcg receptor ameliorates development of non-alcoholic fatty liver disease. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 16, 35–43 (2018).

[9]Man,et al. Gastroenterology. 2023 Oct;165(4):1025-1040.

[10]Tang A, Ng CH et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul;21(7):1750-1760.e12. Kim H, Lee DS, An TH, et al. Metabolic Spectrum of Liver Failure in Type 2 Diabetes and Obesity: From NAFLD to NASH to HCC. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4495. Published 2021 Apr 26.

[11]Kouvari M,Chrysohoou C,Skoumas J,et al.Metabolism,2022,:154893.

[12]Lee H, Lee YH, Kim SU, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;19(10):2138-2147.e10.

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