【药理】曲洛司坦用于治疗犬肾上腺皮质机能亢进

作者：宠物医师网

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文章来源：https://todaysveterinarypractice.com/pharmacology/曲洛司坦-for-dogs-with-hyperadrenocorticism/

一、摘要

曲洛司坦治疗的主要目的在于缓解肾上腺皮质机能亢进的临床症状，并避免过度抑制肾上腺轴。

曲洛司坦（商品名：Vetoryl，生产商：Dechra，官网：）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗患有垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进（PDH）和肾上腺依赖性肾上腺皮质机能亢进（ADH）的犬。它以口服胶囊形式提供，剂量根据个体的反应进行调整，调整依据包括临床症状的变化和实验室检查结果。治疗应仅应用于通过检查确诊并伴有相应临床表现的肾上腺皮质机能亢进患犬。

作者使用曲洛司坦治疗的主要目的是：改善生活质量、缓解临床症状、避免过度抑制肾上腺轴。虽然FDA说明书中建议曲洛司坦为每日一次给药，但作者发现使用较低剂量、每日两次的给药方案更佳。

二、曲洛司坦的作用机制

曲洛司坦是一种口服有效的合成类固醇类似物，通过竞争性抑制肾上腺皮质中的3-β-羟基类固醇脱氢酶，进而减少皮质醇的合成，并能轻微抑制醛固酮和性激素的合成。尽管可能导致肾上腺坏死，但抑制作用是剂量依赖性且可逆的【1】【2】。

三、曲洛司坦的药代动力学

曲洛司坦通过口服给药。与食物同服时，药物的吸收效果得到增强，因此建议与食物一起服用【1】【3】。血浆中曲洛司坦的浓度大约在给药后1.5-2小时达到峰值，并在12小时内恢复到基线水平【1】。

在考虑使用复方曲洛司坦时需要谨慎。如果确实必须使用复方曲洛司坦，作者只会开具Vetoryl品牌的曲洛司坦。（图1）

图1.Vetoryl品牌的曲洛司坦

四、曲洛司坦的临床应用

一旦确诊为肾上腺皮质机能亢进，并选择了药物治疗方式，便可以开始口服曲洛司坦。FDA说明书建议曲洛司坦的起始剂量范围为2.2-6.7 mg/kg，每24小时一次，并建议根据体重和胶囊的剂量组合选择最低剂量开始【1】。根据文献和广泛的临床经验，作者采用较低剂量的每日两次给药方案，即每12小时口服0.8-1 mg/kg（与食物一起服用）【2】【5】【6】。作者还建议糖尿病犬使用每日两次的曲洛司坦给药方案，因为控制肾上腺皮质机能亢进的中断可能会对其健康造成不利影响【7】。同时，作者会根据需要开具口服地塞米松，剂量为0.15 mg/kg，仅在可能发生阿狄森氏病的急性并发症时使用。

五、曲洛司坦治疗的监测

作者在每次复查时都会评估患犬，主要关注以下治疗目的：缓解临床症状、改善生活质量、避免过度抑制肾上腺轴（皮质醇功能减退症）【1】【2】【3】。

5.1 生活质量与临床症状

犬主带犬前来评估，通常是由于犬在家中出现了临床症状。治疗的目的是缓解这些临床症状，从而改善犬的生活质量。患有肾上腺皮质机能亢进的犬最常见的临床症状包括多尿、多饮、多食、体重增加、腹部膨隆和脱毛【8】。主人还可能描述犬行动变慢了、缺乏精力。

在治疗前和每次复查时，结合主人在家中观察到的临床症状，并量化每种症状的严重程度至关重要，这有助于判断治疗是否能带来改善。作者在每次复查时使用问卷来评估病情随时间推移的改善情况。

5.2 肾上腺轴抑制

作者通过皮质醇检测来确保是否可以安全继续治疗，或者在患犬病情未得到良好控制时增加剂量，以避免过度抑制。他并不依赖皮质醇测试来决定患犬是否得到了良好的控制；这一评估更多是基于临床症状以及主人对犬在家中状态的感知。

例如，如果皮质醇检测结果正常，但患犬仍然表现出临床症状，这说明患犬未接受到正确的剂量和频次治疗，需要采取额外的策略来更好地控制临床症状。如果患犬已得到良好控制（没有肾上腺皮质机能亢进的临床症状），但皮质醇水平过低，建议停止或减少曲洛司坦的剂量，直到皮质醇检测结果显示肾上腺轴已恢复。如果患犬表现出皮质醇功能减退症的临床症状（如嗜睡、呕吐、腹泻、食欲不振、虚脱）且皮质醇水平过低，建议停止曲洛司坦治疗，并根据情况治疗肾上腺皮质功能减退症。

传统的治疗期间监测皮质醇水平的方法是使用促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激测试。作为替代方法，服药前的皮质醇浓度也对监测有帮助。研究表明，这一值与临床症状的相关性优于ACTH刺激后的皮质醇值【9】。

5.3 ACTH刺激测试

ACTH刺激测试是治疗期间监测皮质醇水平的传统方法。该测试通常在服用曲洛司坦后4-6小时进行，并且在相同的时间点进行复查。通常来说，曲洛司坦治疗期间用于ACTH刺激测试的促肾上腺素剂量为5 µg/kg，但最近的一项研究显示，1 µg/kg的剂量也可以用于曲洛司坦治疗期间的监测（但不能用于诊断肾上腺皮质机能亢进的）【10】。

5.4 服药前皮质醇测试

服药前皮质醇测试是作者用于监测患犬治疗情况的新方法。该测试的最佳使用方式尚未确定。作者仅将其用于临床健康、没有表现出肾上腺皮质功能减退迹象的犬。测试时，在给药间隔结束时与下次服用曲洛司坦之前收集血清样本。作者通过此方法证明肾上腺轴没有被过度抑制。

服药前皮质醇测试只需要一次，有助于减少ACTH刺激测试的成本。此外，如果结果显示皮质醇过低，则必须进行ACTH刺激测试。

5.5 曲洛司坦治疗计划

第一次复查应安排在开始治疗或调整剂量后 10-14 天进行（如果犬因任何原因出现不适，则应更早复查）。作者不会在第一次复查时增加曲洛司坦的剂量，而是利用这次复查来确保肾上腺轴未被过度抑制（即皮质醇水平<2）。此时不会调整剂量，因为在相同剂量下，可能需要一个月的时间才能观察到更多的抑制效应。复查安排在1个月后。

一旦确定了曲洛司坦的最佳剂量，患犬在3个月后复查，之后每3-6个月复查一次。如果临床症状持续，则需要增加剂量，剂量的增幅通常在10%-50%之间，具体增幅取决于临床症状的严重程度以及测得的皮质醇水平。另一种策略是调整给药频率（例如，从每日一次改为每日两次，或甚至从每日两次改为每日三次）。如果由于过度抑制/医源性肾上腺皮质功能减退症需要停止曲洛司坦治疗，然后根据临床症状复发和适当的皮质醇检测结果重新开始治疗，作者会以至少减少 50% 的剂量重新开始治疗。

在每次复查时，应花时间与主人一起评估治疗控制临床症状的效果。使用标准调查问卷有助于保持评估的一致性。复查时应进行的检查包括皮质醇检测（ACTH刺激测试或服药前皮质醇测试，具体选择取决于兽医的偏好）和血清化学检查，特别关注电解质以及肾功能和肝功能。

六、调整曲洛司坦治疗

如前所述，皮质醇测试用于确保如果患犬临床表现良好则可以安全地继续一定剂量；如果患犬仍然表现出临床症状，则需要增加剂量，或判断肾上腺轴是否被过度抑制。

6.1 曲洛司坦 FDA说明书建议

以下内容用于根据 ACTH 刺激后皮质醇值指导决策【1】：

· 皮质醇 <1.45 µg/dL：停止治疗。使用较低剂量重新开始治疗。

· 皮质醇 1.45 - 5.4 µg/dL：维持当前剂量继续治疗。

· 皮质醇 5.4 - 9.1 µg/dL：如果临床症状已得到良好控制，继续维持当前剂量；如果临床症状仍然存在，则增加剂量。

· 皮质醇 >9.1 µg/dL：增加初始剂量。

6.2 临床实例

作者在治疗患犬时，遵循以下指导原则：

ACTH刺激测试

开始治疗后的第一次复查

· 皮质醇 <2 µg/dL：停止治疗。待肾上腺轴恢复后，以较低剂量重新开始治疗。

· 皮质醇 ≥2 µg/dL 且无皮质醇功能减退症的临床症状：继续维持当前剂量。如果皮质醇接近2 µg/dL，也可以考虑减少剂量。

6.3 后续复查

如果患犬在当前曲洛司坦剂量下治疗已持续4周或更长时间，且无皮质醇功能减退症的临床症状：

皮质醇 <1.6 µg/dL：选择以下选项之一：

1. 停止治疗。待肾上腺轴恢复后，使用较低剂量重新开始治疗。

2. 减少剂量（25%-50%），并在2周后进行ACTH刺激测试。

3. 在当前曲洛司坦剂量下，服药后9-12小时重新进行ACTH刺激测试，以评估在剂量间隔后期肾上腺轴的恢复情况（见下文）。

皮质醇 ≥1.6 µg/dL：

1. 如果临床症状已得到缓解，继续维持当前剂量。

2. 如果患犬仍有临床症状，可以根据当前皮质醇值和剂量/频率，考虑增加剂量或调整给药频率。如果是每日一次给药，可以考虑将剂量分成两次，每日两次给药。或者，如果皮质醇值足够高，也可以增加剂量（作者目前使用的皮质醇值为 >4 µg/dL）。

通常情况下，如果经过ACTH刺激测试测得的皮质醇水平过低，但犬的临床症状得到良好控制（例如，皮质醇 <1.6 µg/dL 且临床症状得到缓解），除了停止或减少治疗外，另一个选择是考虑在给药后9-12小时进行ACTH刺激测试。一项研究表明，那些肾上腺皮质机能亢进得到了良好控制、且没有皮质醇功能减退症临床症状的犬，即使其ACTH刺激后皮质醇水平较低，在稍后的ACTH刺激测试中，皮质醇水平出现了上升，这支持在当前剂量下继续治疗【11】。如果在给药后9-12小时进行ACTH刺激测试，且皮质醇水平仍然过低，则应停止或减少曲洛司坦治疗，并重新进行皮质醇检测以确保肾上腺轴已恢复。

6.4 服药前皮质醇测试

如果患犬临床状态良好（无皮质醇功能减退症的临床症状），且肾上腺皮质机能亢进的临床症状得到良好控制：

· 皮质醇 <2 µg/dL：进行ACTH刺激测试或减少曲洛司坦剂量。

· 皮质醇 ≥2 µg/dL：继续使用当前剂量可能是安全的。

如果患犬临床状态良好（无皮质醇功能减退症的临床症状），但仍有持续的肾上腺皮质机能亢进临床症状：

· 皮质醇 <2 µg/dL：进行ACTH刺激测试。

· 皮质醇 2 - 5 µg/dL：最好进行ACTH刺激测试。如果曲洛司坦是每日一次给药，可以考虑将剂量分为两次，每日两次给药。如果皮质醇值 >3 µg/dL，作者通常会增加剂量。

· 皮质醇 >5 µg/dL：继续增加剂量或调整给药频率可能是安全的。

七、曲洛司坦的疗效

作者认为曲洛司坦对犬类垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进（PDH）具有很高的治疗效果，并且是该疾病医学管理的首选治疗方法。曲洛司坦也可以用于肾上腺依赖性肾上腺皮质机能亢进（ADH）的医学管理。在将Mitotane与曲洛司坦进行比较时，似乎两者在疗效和生存率方面没有显著差异【12】【13】。这两种药物各有优缺点，负责治疗的兽医最终应根据其对药物的熟悉度以及病例的具体情况来选择使用哪种药物。

八、曲洛司坦的益处、不良反应和禁忌症

曲洛司坦治疗并非根治性治疗，随着时间推移可能需要调整治疗方案来管理肾上腺皮质机能亢进。治疗的益处是临床症状的缓解。不同的患犬，疗效显现的速度有所不同。通常，在适当的治疗和监测下，尿频、多饮、多食、喘息和能量水平应该在数周内有所改善。然而，毛发的改善通常需要数月的时间。

曲洛司坦治疗的副作用，如轻度嗜睡和食欲减退可能在治疗开始后几天内出现【14】。曲洛司坦治疗期间可能会发生医源性皮质醇功能减退症，原因可能是过度抑制酶活性，或者是更严重的、危及生命的肾上腺坏死并发症引起的，后者可能导致阿狄森氏病的急性并发症【15】。

区分过度酶抑制和肾上腺坏死具有挑战性，需要建议饲主注意临床症状，如胃肠不适（例如呕吐、腹泻、食欲不振）、嗜睡、虚脱或任何其他不适症状。如果怀疑发生阿狄森氏病的急性并发症，应立即停用曲洛司坦，给予口服地塞米松，并尽快寻求兽医帮助。此时应通过ACTH刺激测试进行皮质醇检测。肾上腺轴可能会恢复，也可能不会恢复。如果肾上腺轴恢复，通常肾上腺皮质机能亢进的临床症状会重新出现，并需要以较低剂量重新开始曲洛司坦治疗。然而，如果肾上腺轴未能恢复，将需要继续治疗肾上腺皮质功能减退症。

8.1 药物相互作用

使用曲洛司坦时可能发生药物相互作用。对于正在接受曲洛司坦治疗的患犬，应谨慎使用血管紧张素转化酶抑制剂，且不应在曲洛司坦治疗的患犬中使用保钾利尿剂【1】。同时使用酮康唑和曲洛司坦应极其谨慎，因为酮康唑在常规抗真菌剂量下可能引起医源性肾上腺皮质功能减退症，其与曲洛司坦联合使用可能会导致肾上腺皮质功能减退【16】。曲洛司坦不应用于患有原发性肝病和肾功能不全的犬，也不应用于怀孕的犬，宠主如果怀孕也不应接触此药【1】。

九、参考文献

1. Aldridge C, Behrend EN, Kemppainen TM, et al. Comparison of 2 doses for ACTH stimulation testing in dogs suspected of or treated for hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med. 2016;30(5):1637-1641.

2. Arenas C, Melian C, Perez-Alenza MD. Evaluation of 2 trilostane protocols for the treatment of canine pituitary-dependent hyperadrenocorticism: twice daily versus once daily. J Vet Intern Med. 2013;27(6):1478-1485.

3. Arenas C, Melián C, Pérez-Alenza MD. Long-term survival of dogs with adrenal-dependent hyperadrenocorticism: a comparison between mitotane and twice daily trilostane treatment. J Vet Intern Med. 2014;28(2):473-480.

4. Barker EN, Campbell AJ, Neiger R, et al. A comparison of the survival times of dogs treated with mitotane or trilostane for pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med. 2005;19(6):810-815.

5. Behrend EN. Canine hyperadrenocorticism. In: Feldman EC, Nelson RW, Reusch C, Scott-Moncrieff JC, eds. Canine and Feline Endocrinology. 4th ed. St. Louis, MO: Elsevier; 2015:377-451.

6. Behrend EN, Kooistra HS, Nelson R, et al. Diagnosis of spontaneous canine hyperadrenocorticism: 2012 ACVIM consensus statement. J Vet Intern Med. 2013;27(6):1292-1304.

7. Chapman PS, Kelly DF, Archer J, et al. Adrenal necrosis in a dog receiving trilostane for treatment of hyperadrenocorticism. J Small Anim Pract. 2004;45(6):307-310.

8. Cho KD, Kang JH, Chang D, et al. Efficacy of low- and high-dose trilostane treatment in dogs (<5 kgs) with pituitary-dependent hyperadrenocorticism. J Vet Intern Med. 2013;27(1):91-98.

9. Cook AK, Nieuwoudt CD, Longhofer SL. Pharmaceutical evaluation of compounded trilostane products. JAAHA. 2012;48(4):228-233.

10. Lemetayer J, Blois S. Update on the use of trilostane in dogs. Can Vet J. 2018;59(4):397-407.

11. Macfarlane L, Parkin T, Ramsey I. Pre-trilostane and three-hour post-trilostane cortisol to monitor trilostane therapy in dogs. Vet Rec. 2016;179(23):597.

12. Midence JN, Drobatz KJ, Hess RS. Cortisol concentrations in well-regulated dogs with hyperadrenocorticism treated with trilostane. J Vet Intern Med. 2015;29(6):1529-1533.

13. Pérez-Alenza MD, Melián C. Hyperadrenocorticism in dogs. In: Ettinger SJ, Feldman EC, Côté E, eds. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 8th ed. St. Louis, MO: Elsevier; 2017:1795-1811.

14. Ramsey I. Trilostane in dogs. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2010;40(2):269-283.

15. Sullivant A, Lathan P. Ketoconazole-induced transient hypoadrenocorticism in a dog. Can Vet J. 2020;61(4):407-410.

16. Vetoryl. Package insert. Dechra Veterinary Products; 2019.

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