世纪之期，终有回响——胰岛素周制剂，开启胰岛素治疗新纪元！

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应需而来——胰岛素周制剂助力中国糖尿病治疗进入周时代！

我国《健康中国2030》规划纲要明确提出，要将糖尿病管理从传统的“以治病为中心”向“以健康为中心”转变，倡导形成有利于糖尿病防治的生活方式、生态环境和社会环境[1]。

胰岛素治疗是糖尿病治疗中不可或缺的基石治疗手段，百年来，胰岛素制剂经历多次代际更迭，使得基础胰岛素日制剂作用时间逐步延长，持续改善疗效、安全性和依从性[2-4]。但在临床实践中，糖尿病患者仍面临胰岛素起始治疗延迟、治疗依从性差、剂量调整不充分等挑战。数据显示，93%的使用胰岛素的患者和91%的医生表示，亟需一种良好控制血糖、但又无须每日注射的胰岛素治疗方法[5]。因此，在迫切的临床需求和患者期待下，依柯胰岛素作为基础胰岛素周制剂，给糖尿病患者带来了新的希望。

2024年10月20日，依柯胰岛素中国上市会在成都盛大召开。此次盛会众多专家齐聚一堂，共同见证了依柯胰岛素这一具有百年里程碑意义的产品上市。会上，多位专家深入讲解了胰岛素周制剂的研发历程及其全方位的科学验证结果，让我们一同深入了解。

从“日”到“周”，探索不止——胰岛素周制剂研发创新

首先，宁夏回族自治区人民医院内分泌科主任杜婧教授带领大家回顾了胰岛素百年研发历程。自1921年首次发现以来，胰岛素挽救了数百万糖尿病患者生命，并深远影响了医学和科学的其他领域。大量研究已证实，充分利用胰岛素不仅能挽救生命，还能通过减少肾衰竭、心血管疾病等并发症，显著改善患者的生活质量。为了从不同角度满足临床治疗需求，胰岛素制剂持续优化与创新。其中，基础胰岛素日制剂追求更长效、平稳的作用；餐时胰岛素则注重更快速吸收、起效及短作用时间；双组分胰岛素包含基础和餐时成分，兼顾空腹和餐后血糖控制；基础胰岛素与GLP-1RA的联合使用，实现了降糖机制的互补。但在临床实践中，2型糖尿病患者仍面临胰岛素起始治疗延迟、治疗依从性差等挑战。依柯胰岛素应需而来，经过创新的分子设计和结构修饰，作用时间显著延长，兼顾疗效与安全性，一周仅需注射一次，有效改善了胰岛素治疗的依从性，开启了胰岛素治疗周制剂的新时代。

接着，重庆市糖尿病中心副主任任伟教授深入剖析依柯胰岛素的创新分子机制和药理特征。依柯胰岛素基于脂肪酸酰化技术研发，去除了人胰岛素B30位的苏氨酸，在B29位上通过“连接子-间隔子”连接了20碳脂肪酸侧链，A14位的酪氨酸替换为了谷氨酸（A14E），B16位的酪氨酸替换为了组氨酸（B16H），B25位的苯丙氨酸替换为了组氨酸（B25H）。连接脂肪酸侧链让依柯胰岛素与白蛋白的亲和力增加，能够与白蛋白强效且可逆的结合。3处氨基酸替换让依柯胰岛素与受体的亲和力降低，从而减慢了胰岛素受体介导的清除[6-7]。药代动力学与药效学研究结果显示，依柯胰岛素的半衰期长达196小时。在稳态下，其一周内的降糖疗效分布接近平均。血药浓度曲线与降糖疗效分布均表明，能够满足一周内基础胰岛素的给药需求，且不同注射部位间的PK/PD特征无显著差异。此外，2期临床试验结果表明，与基础胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素具有相似的疗效与安全性。

甘肃省人民医院内分泌科主任权金星教授进一步详细阐述了依柯胰岛素在体内的代谢过程及药理特征。在首次注射依柯胰岛素后，其六聚体会缓慢解离成单体，并与白蛋白强效且可逆地结合，形成储库。储库内的依柯胰岛素能够缓慢地到达靶组织，并与胰岛素受体结合。经过3-4次注射，系统达到稳态，此时，有活性的依柯胰岛素从白蛋白结合储库中缓慢、持续地释放出来，如“涓涓细流”作用于靶器官和组织，发挥持久的降糖作用，并最终被清除。依柯胰岛素凭借其创新的分子设计，展现出卓越的PK/PD（药代动力学/药效动力学）特性，将基础胰岛素的疗效提升至新高度。依柯胰岛素在给药后3-4周即可达到临床稳态，其平均半衰期为196小时，达到最大浓度的中位时间为16小时，且不同剂量水平间未观察到系统性差异[8-9]。在一周给药间隔内，葡萄糖输注率曲线下面积（AUCGIR）在一周七天的分布比例介于12.0%~16.3%，表明其降糖疗效在日间的分布接近平均。

从循证到实践——聚焦胰岛素周制剂的临床应用

在深入了解依柯胰岛素的药理特征后，成都市第二人民医院内分泌科主任魏东教授分享了依柯胰岛素从全球到中国范围内临床应用的循证纵览。为确保依柯胰岛素在2型糖尿病患者中的疗效与安全性得到全面严谨的验证，共开展了五项严格的3a期临床试验（ONWARDS 1-5系列，均为随机、多中心研究）[10-14]。ONWARDS 1-5研究结果显示，无论患者之前是否接受过胰岛素治疗，依柯胰岛素组的HbA1c降幅相较于基础胰岛素日制剂组均表现出显著更优或相似的效果，其中ONWARDS 1、2、3、5研究在终点时与对照组相比更是达到了优效水平。在低血糖发生率方面，无论患者既往是否接受过胰岛素治疗，依柯胰岛素组与基础胰岛素日制剂组均相似。此外，ONWARDS 3研究的中国亚组事后分析进一步证实，在既往未使用过胰岛素治疗的中国2型糖尿病患者中，与基础胰岛素日制剂相比，每周一次依柯胰岛素治疗后的HbA1c降幅更大，同时其安全性与基础胰岛素日制剂相似，两组的总体低血糖发生率均保持在较低水平。

兰州大学第二医院内分泌代谢科主任陈慧教授进一步详细阐述了依柯胰岛素全球3期临床试验研究的相关结果。ONWARDS 1-5系列研究共纳入超过3700名患者，其中ONWARDS 3研究特别包含了中国大陆的100例和中国台湾的45例患者[12]。ONWARDS 1、2、4研究利用连续血糖监测（CGM）技术，进一步评估了依柯胰岛素在治疗T2DM患者中的降糖疗效及安全性。结果显示，与基础胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素在时间在范围内（TIR）、时间高于范围（TAR）以及时间低于范围（TBR）的占比表现更优或相当，且低血糖持续时间和血糖波动水平也与之相当。此外，陈教授提到ONWARDS 5 研究患者报告结局的事后分析显示，依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂，患者治疗满意度和依从性显著更高。依柯胰岛素每周仅需注射1次，治疗方案更为简便，有助于改善T2DM患者对起始胰岛素治疗的抵抗，推动及时起始胰岛素治疗，减少临床治疗惰性，从而改善患者血糖控制及临床结局。

平稳控糖为主，安全、便捷为辅，助力解决中国特色血糖问题

大会最后，四川大学华西医院糖尿病足诊治中心主任冉兴无教授与四川省人民医院老年医学中心主任田利民教授进行了总结发言。

冉兴无教授表示，非常能与大家共同见证依柯胰岛素注射液这一具有里程碑意义的产品上市。这不仅标志着新产品的问世，更是糖尿病治疗领域的一大新进展。他指出，糖尿病作为全球性的代谢性疾病，正严重威胁着人类健康，特别是在中国，患者人数已达1.4亿，成为世界上糖尿病患者最多的国家。良好的血糖控制对降低并发症风险至关重要，而胰岛素在血糖管理中扮演着核心角色。然而，2型糖尿病患者常面临胰岛素起始治疗延迟、治疗依从性不佳等问题。减少注射次数有望克服这些挑战，提高患者依从性，因此，“胰岛素周制剂”成为当前研发的重要方向。而依柯胰岛素注射液的诞生，以其创新的分子设计和结构修饰，实现了作用时间的显著延长，一周仅需注射一次，有效改善了胰岛素治疗依从性，开启了胰岛素治疗的新纪元。同时，冉兴无教授也呼吁大家共同努力，推动糖尿病治疗领域的发展，为患者提供更加优质、高效的治疗方案！

田利民教授则回顾了胰岛素的伟大历史，强调其作为20世纪最伟大的医学成就之一，彻底改变了糖尿病患者的命运。然而，尽管胰岛素不断更新迭代，我国胰岛素治疗现状仍不理想，每日多次注射增加了复杂性，导致临床惰性和患者依从性下降。依柯胰岛素注射液作为一种每周注射一次的基础胰岛素，显示出良好的安全性和耐受性，具备必要的药代动力学和药效学特性，减少了注射次数，降低了患者使用胰岛素的障碍，提高了依从性，从而显著改善了患者的生活质量。其次，注射次数的减少将同步减少针头的使用次数，能够减少针头花费和针头重复使用的情况，有助于降低与针头相关的环保、管理和针刺伤风险。最后，一周仅需一次注射让自我管理能力不足的糖尿病患者（如无法自行注射胰岛素、难以掌握胰岛素剂量调整方案的患者）尤其是缺乏子女照护的老年糖尿病患者能够每周由医护人员帮忙注射胰岛素，帮助这些患者更好的控制血糖，使更多糖尿病患能享受更美好的生活！

总结

依柯胰岛素注射液的问世，不仅代表了糖尿病治疗领域的一次重大创新，也为广大糖尿病患者带来了新的希望。它通过创新的分子设计和结构修饰，实现了作用时间的显著延长，有效改善了胰岛素治疗依从性，显著提升了患者的生活质量，为糖尿病患者提供了更为安全、便捷的治疗选择。相信未来依柯胰岛素的推广使用，能够进一步推动我国糖尿病治疗领域的发展，为患者带来更加优质、高效的治疗方案，让更多糖尿病患者都能享受到胰岛素不断更新迭代带来的健康福祉。

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