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动物行为学实验是神经科学研究领域的重要组成部分，主要侧重于科学客观地评价各种条件下的动物行为。动物行为学实验种类繁多，研究不同的疾病模型时，研究人员需根据关注的具体行为选择合适的研究手段。《动物行为实验手册》为学习记忆类、抗焦虑抑郁类、抗疲劳类、神经精神类、痛觉测试类、嗅觉测试类、社会行为类及特定行为评估类等，其中许多实验需要借助特制的仪器、记录及分析系统。
2025年1月4日，Ali M. Alawieh团队在Journal of Neuroinflammation发表“Complement inhibition targets a rich-club within the neuroinflammatory network after stroke to improve radiographic and functional outcomes”，揭示了补体抑制作用于中风后神经炎症网络中的rich-club，以改善影像学表现和功能预后。
随着血栓切除术后中风治疗的最新进展，神经炎症和神经保护策略在减轻继发性损伤方面的作用日益凸显。脑缺血中的神经炎症反应强烈且具有多因素性，这使得针对单一通路的治疗方法变得复杂。在本研究中，作者旨在通过转化性的计算机模拟和体内实验方法描述缺血性中风后早期炎症基因的失调情况。利用体内缺血性中风模型，转录组分析揭示了炎症基因的明显失调。通过计算机模拟分析，确定了一组与核心网络节点直接相互作用的上游调节因子，模拟结果突出了以C3为靶点的治疗作为一种潜在疗法。该抑制剂逆转了神经炎症网络中的基因失调，并改善了影像学和功能结果。作者的研究结果强调了神经炎症在中风病理中的重要性，支持基于网络的治疗靶点选择，并证明了靶向补体抑制通过调节神经炎症网络核心来改善治疗结果的益处。本研究将图论分析与计算机模拟建模相结合的方法，为中风及其他复杂疾病提供了一条有前景的转化研究路径。
图一 研究设计与分析流程
首先将成年C57BL/6 J小鼠随机分为假手术组和经历60分钟短暂大脑中动脉闭塞（MCAO）组。每日进行神经功能缺损评分（NSS），第 4 天进行转角任务、被动回避（PA）测试，第3天进行新物体识别任务（NOR）。中风后第4天用 7 T/30 Bruker Biospec动物扫描仪进行MRI扫描，包括T2加权成像、扩散张量成像（DTI）和扩散峰度成像（DKI）。MCAO 后 5 天处死小鼠，取同侧大脑中动脉区域脑组织匀浆提取RNA。利用 Nanostring Mouse Immunology Codeset 对561个免疫相关基因进行高通量表达分析。利用层次聚类分析，发现与假手术组动物相比，MCAO组中存在一组与免疫学相关的差异表达基因。采用GO富集分析，来确定已识别的差异表达基因中显著的信号通路，其中包括细胞因子/趋化因子信号通路、白细胞激活与迁移，以及补体激活。使用STRING数据库，在已识别的差异表达基因之间构建了相互作用网络。IPA软件识别rich-club基因的上游调控因子，对 IPA 识别的靶点C3激活进行体内抑制，采用类似实验范式，分析治疗与结果的相关性。
图二 rich-club基因可预测影像学和运动功能结果
为了探究MCAO后小鼠的表型，在中风后第4天对动物进行磁共振成像，利用T2-W成像、DTI和DKI评估梗死范围、水肿及微观结构变化。T2-W成像用于估计T2高信号脑区的总体积。对于DTI和DKI分析，在缺血的海马体和基底神经节选择ROIs，并计算平均扩散率和平均峰度。与假手术组相比，MCAO小鼠在缺血区域有大面积的T2-W信号高强化，且在指定的ROIs中MD较低、MK较高。通过线性回归分析，主成分1和主成分2的rich-club特征基因与T2-W信号面积呈现出强正相关，这种相关性显著强于随机抽取的非rich-club基因。同样，与非rich-club基因相比，rich-club基因与MD和MK的相关性更强。这些研究结果表明，与网络中其余的差异表达基因相比，rich-club子网内的变化与中风后的影像学结果呈现出强相关性。
图三 rich-club基因可预测认知结果
接下来，作者进行了类似的分析，以评估rich-club基因预测运动任务以及认知任务（新物体识别和被动回避表现的能力。rich-club基因与运动和认知任务的表现呈现出强相关性，NSS、转角任务、PA和NOR任务的R²值分别为0.58、0.7、0.54和0.7。这些相关性明显优于从网络中随机选择的非rich-club基因。基于rich-club基因预测 NOR任务表现的回归模型决定系数和100次随机选取的非 rich-club基因预测结果的回归模型决定系数之间存在显著差异。
综上所述，本研究强调了神经炎症在中风病理及恢复过程中的重要性，突出了采取多层面治疗方法以应对中风后炎症反应复杂性的必要性。 通过聚焦神经炎症网络内的关键调控枢纽证实了基于网络靶向治疗的可行性，为中风治疗中更有效的干预措施开辟了道路。未来研究应持续探究神经炎症网络内的动态相互作用以及治疗药物对其的调控作用，旨在改善中风患者的临床疗效。研究策略提供了一个借助计算机模拟建模和网络分析来指导转化研究的平台，该方法可应用于多种疾病进程。
文章来源
https://doi.org/10.1186/s12974-024-03316-z
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