解码中国细胞与基因治疗监管：历程、现状与前瞻

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来源：医麦客

1月3日，国务院办公厅印发了《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》（以下简称“意见”）。由意见可见，我国最高国家行政机关提及，将深化医药监管改革，加速临床急需细胞与基因治疗（CGTs）药品等审批上市。这无疑将对相关产业从业人员带来重大利好。由此及彼，饮水思源，小编带大家梳理一下我国CGTs监管政策的历程、现状，乃至对未来的监管政策做前瞻展望。

CGTs受到国际社会的广泛重视并取得快速发展，科学监管有益于促进行业良性有序发展。本文通过政策系统梳理，结合主要历史事件勾勒了我国CGTs监管政策的调整脉络和历史沿革，大致将我国CGTs的监管历程分为4个时期：跟随探索期（1993—2005年）、监管真空期（2005—2008年）、乱象整顿期（2009—2018年）以及科学监管期（2019年至今）。同时，对各时期的政策导向和问题进行了系统综述。最后，对比国际先进经验，从中寻求有益启示并对未来进行展望。

正文

细胞和基因治疗（CGTs）是阻止疾病发展或逆转其进展的理想手段，其改变了疾病治疗的传统模式，并可能为一些严重疾病提供突破性机会。其中，细胞疗法是一种以细胞为基础，将活细胞作为活性药物来治疗疾病的治疗方式。基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达以改变活细胞的生物学特性，从而达到治疗目的的治疗手段，主要作用机制包括正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修饰的基因等方式。

细胞和基因治疗产品主要包括人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品、免疫细胞治疗产品、基因治疗产品等。

1、我国CGTs的监管改革历程

我国从20世纪90年代起发展CGTs，通过政策检索和梳理，截至2024年1月20日，国内相关监管部门已经陆续发布了70多项CGTs的监管政策、指导原则等，本文未纳入产业政策、干细胞库规划政策以及同时适用于中药、化学药和其他生物制品的一般性指导原则等文件。

结合主要历史事件与政策调整的时间脉络，大致可将我国CGTs的监管历程分为4个时期：跟随探索期（1993—2005年）、监管真空期（2005—2008年）、乱象整顿期（2009—2018年）以及科学监管期（2019年至今）。

从具体文件类型的发文趋势来看，国家政策呈现从早期的顶层设计（管理办法）逐步过渡到细则指导实施（技术指导）的趋势，监管体系逐步完善。

1.1 跟随探索期（1993—2005年）

1993年5月，原卫生部药政管理局发布了《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，明确将CGTs纳入《中华人民共和国药品管理法》的法制化管理，指出凡以人的体细胞治疗和基因治疗的单位均需按要点向原卫生部新药审评办公室申请。

1999年4月，原国家药品监督管理局发布《新生物制品审批办法》进一步将CGTs纳入新生物制品审批管理，并明确了申报临床试验的指导原则。同时发布了《人基因治疗申报临床试验指导原则》，总结阐述了各种细胞治疗的内容。此外，相关部门还从定价、技术安全管理以及伦理等方面进行了配套规定。具体来看，1993年12月，原国家科学技术委员会发布《基因工程安全管理办法》，明确了基因工程工作安全管理实行安全等级控制、分类归口审批制度。1998年6月，国务院办公厅发布《人类遗传资源管理暂行办法》以加强基因研究与开发，要求实行申报登记制度，并明确境内的人类遗传资源信息为我国研究开发机构享有专属持有权。

2000年10月，原国家发展计划委员会、原卫生部、原国家中医药管理局等发布《全国医疗服务价格项目规范（试行）》，为外周血造血干细胞、脐带血移植、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）免疫细胞治疗等确定了收费规范。

1.2 监管真空期（2005—2008年）

2005年，由于人事震荡原因，引发了一场涉及药品监管的审计风暴，原国家食品药品监督管理局一度暂停受理生物制品的相关审批。

2006年7月，国务院办公厅发布《全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案》，针对假药案件开展全国整顿行动，要求建立行业自律机制，并要求2007年7月之前完成联合督查。

其后，2007年7月，原国家食品药品监督管理局发布《药品注册管理办法》，要求生物制品按照新药申请的程序申报。同年9月，原国家发展改革委员会、原卫生部、原国家中医药管理局发布《全国医疗服务价格项目规范》新增和修订项目（2007年），进一步对树突状细胞（DC）治疗及淋巴因子活化杀伤细胞（LAK）治疗进行了费用规定。

1.3 乱象整顿期（2009—2018年）

2009年3月，原卫生部印发了《医疗技术临床应用管理办法》，考虑存在重大伦理问题以及安全性、有效性尚需经规范的临床试验进一步验证，将自体干细胞和免疫细胞治疗技术、基因治疗技术、异基因干细胞移植技术等纳入第三类医疗技术目录。该办法的出台，标志着我国CGTs监管进入“双轨制”时代，即一方面由原国家卫生健康委员会进行三类医疗技术监管；另一方面由原国家食品药品监督管理总局进行药品监管。

2009年6月，原卫生部发布《关于公布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录的通知》，对第三类医疗技术目录进行了细化，提出了首批允许临床应用的第三类医疗技术目录，包括自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术、基因芯片诊断技术、细胞移植治疗技术（干细胞除外）、脐带血造血干细胞治疗技术、造血干细胞（脐带血干细胞除外）治疗技术等，同时面向社会进行了第三类医疗技术管理规范意见征询。

自此，开展CGTs的机构开始猛增，到原卫生部门申请备案的医疗机构达3000多家。地方政府默许医院开展此类诊疗，相当多省市将这项治疗纳入医保报销的范围，报销比例高达80%~90%，物价部门也规定了指导价。然而，根据原国家卫生和计划生育委员会后期表示，期间并无经批准开展自体免疫细胞治疗技术的医疗机构，也未组织开展自体免疫细胞治疗技术相关的临床试验，即全国的CGTs在监管缺位下陷入了混乱发展。

针对行业乱象，原卫生部、原国家食品药品监督管理局联合发布《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》，开展为期1年的干细胞临床研究和应用规范整顿工作，并规定2012年7月1日前，暂不受理任何申报项目。

整顿过后，行业渐入良性发展。原卫生部和原国家食品药品监督管理局陆续联合发布了多项政策，其中《干细胞临床试验研究管理办法（试行）》、《干细胞临床试验研究基地管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则（试行）》3个文件规定了干细胞临床试验研究必须在干细胞临床研究基地进行，开展干细胞临床研究前需向原国家卫生和计划生育委员会及原国家食品药品监督管理总局备案且不得向受试者收取费用。系列文件对临床试验管理办法、研究场所、认证机构进行规定，意在杜绝私自开展临床试验。

2015年7月，原国家卫生和计划生育委员会发布《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》，取消了第三类医疗技术临床应用准入审批，要求医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任。同时，将造血干细胞（包括脐带血造血干细胞）移植治疗血液系统疾病技术纳入《限制临床应用的医疗技术（2015版）》。

2016年5月，受“魏则西”事件影响，原国家卫生和计划生育委员会叫停了全国范围内的所有免疫细胞治疗，并召开规范医疗机构科室管理和医疗技术管理工作电视电话会议，重申自体免疫细胞治疗技术按照临床研究的相关规定执行。其后，原国家食品药品监督管理总局历时1年完成《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》从意见征求到发布，明确了细胞治疗产品按照药品研发及注册申报的总体要求。

根据原国家卫生健康委员会《关于政协十三届全国委员会第一次会议第4443号（医疗体育类434号）提案答复的函》，截至2018年9月，全国已有102家医疗机构和19个临床研究项目完成备案，使干细胞治疗技术从基础研究进入临床研究，同时全力支持细胞治疗产品申报药物注册。而至2018年底，通过备案的医疗机构迅速增至110余家，临床研究项目增至27个，行业发展进入规范加速期。

1.4 科学监管期（2019年至今）

随着CGTs产业的快速发展，对监管体系的建设和完善提出了更高要求，临床转化研究的规范性和科学性有待提高，上中下游的供应链发展不够成熟等方面的矛盾也日益突出。同时，贺建奎在2018年底对外宣布的基因编辑婴儿事件震惊中外，促进国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局纷纷加快了CGTs的监管、立法等进程。

针对基因编辑婴儿引发的重大社会关切，国家卫生健康委员会于2019年提交了新的《中华人民共和国民法典》草案，要求与人类基因或胚胎有关的科学和医学研究必须遵守相关规定，不得损害人民健康、违反道德或伦理标准或违反公共利益。

该草案后续于2020年5月28日通过，并于2021年1月1日生效，是国内首次将与人类基因或胚胎有关的医学和科学研究纳入民事立法。

同年2月，国家卫生健康委员会发布了《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》，界定了生物医学新技术并实行分级管理，从临床研究项目申请与审查、研究过程管理、转化应用管理等方面进行了规范。

同年3月，国家卫生健康委员会发布了《关于征求体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）（征求意见稿）》，对细胞治疗转化应用项目进行目录管理，与产业化前景明显的细胞治疗产品错位发展，明确由企业主导研发的体细胞治疗产品应当按照药品管理有关规定向国家药品监督管理部门申报注册上市。

相应的，国家药品监督管理局也于同年正式拉开药品科学监管的序幕。2019年4月，国家药品监督管理局启动中国药品监管科学行动计划，确定了首批9个重点研究项目，聚焦细胞和基因治疗、再生医学、药械组合等前沿性、交叉性产品。

2020年1月，国家市场监督管理总局发布《药品注册管理办法》，首次建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新。对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序。该政策突破有效满足当前罕见病、难治性疾病对新治疗方法的临床需求。

2020年6月，国家药品监督管理局配套发布了《生物制品注册分类及申报资料要求》，明确了CGTs研发和申报的注册分类和资料要求，加快国内细胞和基因治疗产品的研发上市。随后，国家药品监督管理局按照先急后缓、先整体后局部的步骤，对产品研发迫切需要、问题集中的技术评价要求进行研究，针对细胞和基因治疗研发中面临的药学、非临床和临床问题起草制定了一系列技术评价指导原则，以加快建设细胞和基因治疗产品的评价标准体系。

2、主要发达国家或地区的监管经验

由于细胞和基因治疗产品的研发制备、使用方法、体内作用等方面与传统药品存在显著差异，同时存在技术属性和药品属性，对世界各国发起了监管挑战。如我国自1993年拉开CGTs监管序幕，经历了最早参考美国FDA的药品监管，到后续同时存在“药品”和“医疗技术”2种监管归口争议的转变。世界其他主要国家也根据自身监管理念和技术发展阶段制定了具备不同特点的监管模式，相关经验教训对我国有较大启示。

美国同样存在很多干细胞治疗从业者坚持认为干细胞疗法属于“医疗操作”的争议。但是随着美国逐步优化由法律、法规和指南三级结构组成的监管体系，美国在CGTs领域的监管取得了卓越的成绩。

在美国，主要由美国FDA生物制品评估与研究中心（CBER）依据《公共卫生服务法》和《联邦食品药品和化妆品法》作为监督的授权法规对CGTs进行审评。相关法案对CGTs进行了风险分级管理，将低风险纳入PHS361产品范畴，高风险纳入PHS351产品范畴，通过基因改造的人源细胞基因治疗产品则归入基因治疗范畴。同时，美国FDA配套发布了若干技术指南以规范CGTs的研发，明确了质量标准、生产工艺、临床前研究、临床试验设计、疗效和安全性评价等方面的技术要求。此外，美国FDA给予Kymriah和Yescarta这2款产品突破性疗法认证的做法，对全球细胞和基因治疗的产业转化起到了积极的示范和引导作用。

截至2023年12月8日，美国FDA批准的CGTs许可产品已达34个。欧盟与美国类似，对CGTs进行药品监管，同样采用三级监管体系。欧盟成立了先进疗法委员会（CAT），负责新技术、新疗法、新产品的技术审评，并规定先进治疗产品（ATMP）必须执行集中审评程序。

针对未满足医疗需求，患者又急需ATMP治疗且确有临床受益的情况，允许其在未获得上市许可的情况下使用，即“医院豁免”条款。但该途径在研究信息的收集和公开、临床试验规范性和透明性等方面存在不足，出现了很多医疗欺诈和丑闻，并对完成了规范的临床试验、经集中审评程序上市的细胞治疗产品形成了不公平的竞争环境。

目前，欧盟各成员国正在就“医院豁免”条款进行磋商。

日本和我国类似，实行“双轨制”监管模式，然而其三级监管体系较我国更为完善。

在日本，分别由独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA）根据《药物和医疗器械法案》进行药品监管，另外由日本厚生劳动省（MHLW）依照《再生医学安全法》根据风险分级对某些在取得资质的医疗机构内开展的细胞治疗进行技术监管。然而由于《再生医学安全法》对细胞生产质量控制以及临床研究规范性要求较低，同时，MHLW在实际操作中将临床研究的审查过程授权给多个再生医学认证委员会并给予较大的自由裁量权，造成3700多项研究和应用申请中有97%被认定为风险等级最低的第三类，其中包括大量不属于再生医学范畴且安全性风险很高的肿瘤免疫细胞疗法，产生的行业乱象迫使MHLW强化了对再生医学临床应用的监管。

3、启示与展望

回顾国内的监管历程，同时对比国外的监管经验，可以看到各国均面临着较大的CGTs监管挑战，不同程度地经历过类似的行业乱象，各国政府力求在患者用药安全和难治性疾病患者的未满足临床需求之间寻求平衡，在经验和教训中逐步规范和优化监管政策。

美国作为全球创新医疗的桥头堡，在监管政策上给予他国很好的借鉴，比如我国在2020年修订的《药品注册管理办法》中学习借鉴并纳入了突破性治疗药物等药品加快上市注册制度。

但在国际广泛采用的法律、法规和指南三级监管体系的建设方面，我国还存在许多不足。

虽然《中华人民共和国民法典》首次将人类基因或胚胎有关的医学和科学研究纳入民事立法，但是国内在专项法律和法规的制定上尤为不足，目前较多由国家药品监督管理局进行指南规范类文件的制定。同时，日本给予再生医学认证委员会较大自由裁量权造成的行业乱象也给予我国警示。最后，各国的政策制定都立足于本国国情，我国也将在实践探索中优化监管政策，比如异体脂肪来源间充质祖细胞作为首批在国家卫生健康委员会完成备案的干细胞临床研究项目，在药品注册申报过程中利用和参考了前期临床研究的数据，并获准直接开展Ⅱ期临床试验，为加强干细胞临床研究备案管理与干细胞产品注册申报的衔接进行了有效探索。

相信随着国内科学监管行动的推动，我国CGTs的发展将迎来更有序的发展，提升我国的医药创新能力。

参考资料

1. 《中国新药杂志》 2024年 第33卷第23期

2. https://mp.weixin.qq.com/s/3TuwdL6iinu1Rx8cwkhrBA

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