从[国家疾控中心流感周报]看抗流感病毒药物的选择

自2024年11月11日以来，我国流感病毒检测阳性率呈现持续上升趋势，至此，流感进入季节性流行期。全国急性呼吸道传染病监测情况显示，哨点医院门急诊流感样病例检测阳性病原体，主要为流感病毒、鼻病毒、人偏肺病毒 [1] 。国家流感中心第52周流感监测报告显示，南方省份流感检测阳性率为24.5%，北方省份流感检测阳性率为32.8%。其中，甲型流感占99.6%-99.8% [2] 。

表1. 第52周呼吸道样本主要病原体核酸检测阳性率区域差异

表2. 流感样病例检测实验室检测结果

青岛妇女儿童医院徐迎军主任反馈：「今年的流感症状重、患者对奥司他韦的应答率欠佳」，这是医生的主观感受还是客观事实呢？

从国家流感中心监测周报来看，无论是南方还是北方， A（H1N1）pdm09为主要的流行毒株。而耐药监测报告显示：自2024年4月1日以来，有48株A（H1N1）pdm09对神经氨酸酶抑制剂敏感性降低或高度降低。近几周的耐药监测报告显示，A（H1N1）pdm09耐药毒株检出数量呈现上升趋势，暂未发现聚合酶抑制剂耐药毒株[1]。

什么是敏感性降低呢？通俗的讲，敏感性降低可能影响疗效，也可能不影响疗效；而敏感性高度降低就是耐药。

WHO抗病毒药物工作组对神经氨酸酶抑制剂（NAIs）敏感性有明确的规定，对于甲型流感而言，当IC50（可抑制50%神经氨酸酶作用所需的抗病毒药物NAI的浓度）改变高于正常抑制浓度的10-100倍时，称为敏感性降低，可能会造成药物应答的降低，也有可能不影响临床疗效；当IC50改变高于正常抑制浓度100倍以上时，称为敏感性高度降低或者耐药[3]。

那么，已检测到48株A（H1N1）pdm09亚型流感毒株对神经氨酸酶抑制剂可能耐药，说明目前已经有对神经氨酸酶耐药的毒株在人群中流行，在选择用药和阻断耐药株的传播上，应该做好准备和应对。

WHO抗病毒药物工作组提出的NAI敏感性标准1*

▪在体外测量NAI耐药性并定义为IC50改变——可抑制50%NA作用所需的抗病毒药物NAI的浓度

Q1

什么是A（H1N1）pdm09呢？

A（H1N1）pdm09是甲型流感中的一种亚型，代表2009年流感大流行后的H1N1毒株，其代替了2009年以前的季节性H1N1毒株，成为新的流行毒株。其中，A代表甲型流感；H1N1代表病毒亚型；pdm09为pandemic2009的缩写，代表毒株为2009年流感大流行毒株。

近年来，我国流行的甲型流感毒株亚型主要为A（H1N1）pdm09和A（H3N2）。

Q2

已发现48株神经氨酸酶抑制剂敏感性降低或高度降低毒株，目前的药物都还有效吗？

国家流感中心的耐药监测报告显示，目前所有A(H1N1)pdm09、A(H3N2)亚型和B 型流感毒株均对聚合酶抑制剂敏感，没有发现耐药毒株。

对于神经氨酸酶抑制剂耐药毒株，仍对聚合酶抑制剂敏感，这一论点在之前的临床研究和案例报道中也得到了证实[4-5]（详见下图）。

一项研究使用玛巴洛沙韦治疗 5 名同种异体干细胞移植 (SCT) 受者，这些受者感染流感病毒，并完成了一个或多个奥司他韦疗程，但仍有症状。

治疗前和治疗期间对病毒分离株进行检测，显示两名患者感染了奥司他韦耐药的H275Y突变型 A/H1pdm09 流感，均得到玛巴洛沙韦有效治疗。三名感染野生型流感株的患者，一名出现I38T突变；两名在玛巴洛沙韦治疗后病毒清除。

表3. 玛巴洛沙韦治疗神经氨酸酶抑制耐药或不敏感毒株[4]

图 1. 玛巴洛沙韦治疗A（H1N1）pdm09甲型流感病毒引起的院内感染[5]

目前国内上市的玛巴洛沙韦和法匹拉韦均作用于流感病毒 RNA 复制阶段，可以直接阻止病毒的复制，快速降低病毒滴度，同时减少病毒的传播。由于玛巴洛沙韦全病程只需要服用 1 次，临床应用更为广泛。

Q3

指南有推荐吗？

《儿童流感诊疗及预防指南(2024医生版)》、《儿童流行性感冒的疫苗预防和抗病毒药物应用的实践指南（2024版）》、《成人门急诊急性呼吸道感染诊治与防控专家共识》[6-8]中玛巴洛沙韦和奥司他韦均作为抗流感治疗的一线推荐药物。

研究和指南都相继显示，玛巴洛沙韦退热时间更短（1.43d），恶心、呕吐发生率更低（2.38%）。此外，使用玛巴洛沙韦治疗的患者，可以降低密切接触者罹患流感的风险，减少将流感传染给身边的人 [9-10]。

华中科技大学同济医学院附属同济医院感染消化科主任 舒赛男教授提醒，在流感季，健康人接触流感患者后，服用玛巴洛沙韦还有预防流感的作用 [11]。

流感高发季，医疗机构应做好药物的储备和保供工作，及时做好聚集性疫情的现场处置。

表 4. 抗流感病毒药物用法、用量及疗程

舒赛男

舒赛男，主任医师，博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童感染消化科主任

中华医学会儿科学分会感染学组组长；

湖北省医学会儿科学分会消化学组组长；

中华预防医学会微生态学分会委员；

中华医学会感染病学分会儿童肝病和感染学组委员；

《中华儿科杂志》、《临床儿科杂志》编委；《中国小儿急救医学》通讯编委；《中国实用儿科杂志》特邀编委，发表论文100余篇

徐迎军

副主任医师 硕士生导师

青岛妇女儿童医院 急诊科主任

青岛市临床重点学科带头人

中华医学会儿科分会罕见病学组委员

中国医学救援协会动物伤害救治分会理事

山东省医学会急诊分会儿科学组副组长

山东省儿童重症医师协会青年委员

山东省妇幼保健学会重症学组委员

青岛市医学会动物致伤分会副主任委员

青岛市预防医学会急重症预防与控制分会副主任委员

美国心脏病协会（AHA）BLS、PALS培训导师

参考资料：

[1]. 流感监测周报.中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所

[2]. 全国急性呼吸道传染病哨点监测情况（2024年第51周）.中国疾病预防控制中心

[3]. https://cdn.who.int/media/docs/default-source/global-influenza-programme/3.-pa_reduced-susceptibility-marker-table-(who)_07.03.23_update.pdf?sfvrsn=fc55dcad_1&download=true

[4]. Salvatore, Mirella et al. Transpl Infect Dis. 2020Aug;22(4):e13336

[5]. Fujita M, et al. Respir Investig. 2020;58(5):403-408.

[6]. 成人门急诊急性呼吸道感染诊治与防控专家共识

[7]. 儿童流感诊疗及预防指南（２０２４医生版）

[8]. 儿童流行性感冒疫苗预防和抗病毒药物应用的实践指南（2024版）

[9]. Ge X, et al. Safety and effectiveness of baloxavir marboxil and oseltamivir for influenza in children: a real-world retrospective study in China. Front Pediatr. 2024 Jul 29;12:1418321.

[10]. OPTIONS XII 2024, Abstract 661. Phase III CENTERSTONE study of single-dose baloxavir marboxil for the reduction of transmission of influenza in households

[11]. Kinoshita M, de Jong MD, Lee N, Takashima S, Noshi T, Tsuchiya K, Uehara T. Baloxavir Marboxil for Prophylaxis against Influenza in Household Contacts. N Engl J Med. 2020 Jul 23;383(4):309-320.

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