围术期肝素抗凝不管用怎么回事？怎么办？

围术期使用肝素进行抗凝时，偶尔会发现抗凝剂量不足，反复增加剂量难以达到目标值，耽误手术进程，如何快速识别和解决这个问题？

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肝素抗凝作用

在正常人体的抗凝系统中，较为重要的有α1抗胰蛋白酶、α2巨球蛋白以及ATⅢ。其中α1抗胰蛋白酶主要作用是抑制胰蛋自酶，抗凝作用较弱，α2巨球蛋白约占血中抗凝作用的30％，而AT III则占抗凝作用的70％。ATⅢ是一种蛋白水解酶抑制剂，它能与凝血酶和凝血因子Xa发生化学性结合，并使之灭活。肝素起抗凝作用的机理在于肝素可以加速AT III与凝血酶的早期反应，并促进ATIII对凝血酶因子Xa的抑制作用。此外，肝素还能提高ATⅢ灭活因子Ⅺa、激肽释放酶、因子XIa和IXa的速度。因此，由于各种原因引起的AT III耗竭或生成减少，都会直接影响肝素的抗凝效果，可见AT III在肝素的抗凝作用中的重要性。

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全身肝素化

CPB前须全身肝素化，以防CPB期间因抗凝不足而导致凝血。正常ACT生理值为60—140 s，CPB中肝素抗凝的安全范围是ACT延长到480s(使用抑肽酶时，ACT需延长到750s)。若静注肝素400U/kg后，ACT不能延长到480s或虽能延长到480s但很快缩短，则称为肝素耐药或肝素抗凝不足。肝素是目前CPB抗凝唯一使用的药物。由于患者个体差异，少数患者肝素用量有时会有较大差别，如高龄、感染、发热、血小板计数增高和血色素增高及服用避孕药的妇女易发生肝素抗凝不足；心脏粘液瘤、血栓性疾病、冠心病、紫绀型心脏病、肝炎、胰腺炎或接受过肝素治疗者等，也易出现肝素耐药。

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肝素耐药原因

(1)血液中出现类似肝素的粘多糖物质。肝素是一种粘多糖，含许多抗凝活性所必须的酸性基团，呈强酸性，并带有很强的负电荷，主要由肥大细胞合成储存，存在于大多数组织中。肝素与抗凝血酶Ⅲ结合后，极易与凝血酶结合从而使后者灭活。心脏粘液瘤患者可向血液中分泌多种结构类似肝素的粘多糖物质，竞争性地与ATⅢ结合。但这些粘多糖物质与AT III结合后却不能与凝血酶结合。使部分凝血酶未被灭活抗凝作用降低．因而肝素耐药多见于心脏粘液瘤患者。

(2)AT III含量与活性降低。ATIll是人体中抗凝活性最强的抗凝血酶，约占70％左右，正常血浆浓度为22.39mg/dl。功能活性为90％，当ATⅢ活性降低至50％则会增加血栓形成的发生率。有肝素耐药倾向的患者其AT III含量与活性均低于正常。AT III其结构是一种广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，其精氨酸基团可与凝血因子中Ⅱα、VIIα IXα、Xα、XI α、Ⅻα、纤溶酶及胰蛋白酶的丝氨酸基团缓慢地以1：1的比例形成稳定的共价键而使之灭活。肝素可与AT Ill分子上的赖氨酸残基结合，使凝血酶一ATIII复合物的形成速度增加许多倍。此外，AT III还可抑制Xa激活而导致的血小板聚集。心脏粘液瘤患者AT III生理含量及活性均低，因而较易出现肝素耐药。有研究建议：若肝素用量达500U／kg，而ACT仍低于480 s，则应输入新鲜冰冻血浆加强抗凝作用。无条件情况下输入相当量的全血亦可起到同样作用。若能直接输入AT III制剂将更加有效。

(3)血小板计数增高:血小板具有粘附、聚集、释放等功能，对止血、凝血和血栓形成都有重要作用。

近年来研究发现，肝素抑制血小板功能甚微，甚至可促进血小板功能增强。肝素可促使枸橼酸抗凝的富血小板血浆中的血小板聚集。还可以加强二磷酸腺苷或肾上腺素诱发的血小板聚集，因此CBP肝素化后仍会出现血小板活性异常活跃而释放大量的促凝物质，如血小板第Ⅳ因子(PF4)、血小板血栓蛋白(B一TG)、血栓素A2(TxA2)等。其中PF4是肝素的拮抗剂，它能中和肝素的抗凝作用。有文献报道：血小板计数>240 X109，可能会出现肝素耐药。

(4)术前抗凝治疗，尤其是使用肝素抗凝治疗的患者，可使机体产生肝素抗体，降低肝素的抗凝效果，多发生在开始使用肝素治疗的4～14 d，即使是小剂量肝素冲洗桡动脉测压管也可发生。另外，术前使用避孕药，亦可以影响肝素的抗凝效果，导致CPB中ACT延长不够。

(5)ACT缩短，还与网状内皮系统亢进，对肝素灭活能力强、体温升高、血沉加快等因素有关。

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粘液瘤患者肝素耐药

CPB心脏直视手术中肝素耐药常见于心脏粘液瘤、感染性心内膜炎及紫绀型心脏病等，与血液中出现类似肝素的粘多糖物质、抗凝血酶Ⅲ含量及活性低、血小板计数增高、术前抗凝治疗及使用避孕药等因素有关，术中需加强ACT的监测。

心脏粘液瘤约占心脏原发性肿瘤的70% 患者好发年龄在30~70 岁平均56岁，发病有明显的性别差异，女性发病率明显高于男性,女性患者约占70%.心脏黏液瘤是常见的心脏良性肿瘤其发病原因尚不清楚，但研究发现部分患者有遗传因素约10%的患者有家族史，心脏粘液瘤多数附着在房间隔卵园窝附近位于左房占75%，右房占23%，约2%位于心室 极少数发生于瓣膜。

心脏黏液瘤一旦确诊唯一的治疗方法就是在全麻和CPB下行手术摘除。CPB前须全身肝素化以防CPB期间因抗凝不足而导致凝血。较早即有学者报道部分左房粘液瘤患者对肝素有相对耐药倾向并且认为系由于LAM患者AT III水平下降所致。因为肝素抗凝的机制在于它必须与足够量的ATⅢ结合，才能充分发挥后者对凝血酶和凝血酶因子Xa的抑制作用。由于左房粘液瘤患者血浆ATⅢ含量低下，因此，在临床工作中，在对LAM患者行体外循环心内直视手术时，应严密观察检测ACT的变化情况，严格要求在ACT达到300S以上时方可行主动脉插管，480S以上方时可进行体外循环转机，在体外循环过程中，必须严密检测ACT的变化情况，一旦发现有抗凝不足现象，必须迅速处理，追加肝素用量。LAM患者血浆中ATⅢ含量低下的原因尚不明了，可能是与肿瘤自身的免疫异常有关。LAM患者在临床上常常表现有发热、贫血及血沉增快等现象，有文献报道LAM是一种自身免疫异常性疾病，其血浆中多种免疫因子成分缺乏或低下。

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肝素耐药处理

术前对心脏粘液瘤患者，尤其是血小板计数>240 X 10 9 、发绀或合并感染者应高度重视。肝素化后必须使ACT>350 s才能行升主动脉及上、下腔静脉插管。ACT>480方可进行CPB转流(应用抑肽酶时ACT>750 )。及时监测ACT，如ACT<480 s应及时追加肝素用量。若肝素用量>500U/kg，应采取以下措施：①补充AT III制剂；②输入新鲜冰冻血浆，一般为400-600 ml；③输入相当量的全血；④合用低分子肝素。因低分子肝素阻断凝血过程，无需AT III的参与。CPB期间应缩短ACT监测点，特别在复温后肝素代谢快，更应引起重视。对血小板计数增高者可在肝素抗凝的同时给予前列腺素等抑制血小板活性药物，也可收到良好的抗凝效果。

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