文献精读丨≥70岁Luminal A型早期乳腺癌保乳手术后单独内分泌治疗与放疗比较：EUROPA试验中期分析

前言

2024年12月12日，国际知名医学杂志《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表EUROPA试验中期分析结果。该III期研究旨在确定老年低风险早期乳腺癌患者在接受保乳手术后的最佳治疗模式。N Lynn Henry教授在同期评论中指出：“对于年龄≥70岁且复发风险低的乳腺癌女性患者，省略放疗现在被认为是一种可接受的方法。”

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研究背景

保乳手术结合术后放疗的生存结果与乳房切除术相当，对患者身体形象和健康相关生活质量（HRQOL）的影响较小。根据2022版ESTRO-ACROP指南，对于早期乳腺癌患者，适度低分割全乳照射（WBI）被推荐为标准治疗方案，而超低分割WBI则建议在特定情况下或在试验中使用。

由于潜在副作用和延长放疗时间带来的不便，老年低风险乳腺癌患者术后是否进行放疗一直存在争议。对于接受内分泌治疗的老年妇女，尽管局部复发率显著增加，但省略放疗不会影响长期总生存（OS）。近年的研究对低风险患者接受双重治疗的必要性提出了质疑，并支持对特定患者采用单一模式治疗。这些研究为评估放疗和内分泌治疗对疾病控制和HRQOL的不同影响提供了基础。

虽然内分泌治疗显著改善了乳腺癌的预后，但其短期和长期副作用可能会影响患者长期坚持治疗。HRQOL是老年人治疗决策的一个关键因素，甚至可能与生存指标同等重要。然而，这一患者群体在临床试验中通常代表性不足。

研究方法

EUROPA是一项非劣效性、多中心、欧洲III期随机研究，旨在评估放疗或内分泌治疗作为单一治疗模式用于≥70岁的I期Luminal A型乳腺癌患者HRQOL和同侧乳腺癌复发率影响。纳入患者均接受保乳手术，并通过1:1的随机分配接受单一模式的内分泌治疗或放射治疗。内分泌治疗包括每日口服芳香酶抑制剂或他莫昔芬，根据临床判断治疗总时长为5-10年。放射治疗则包括全乳或部分乳房照射（PBI），分5-15次进行。随机分配时依据Geriatric 8（G8）筛查工具和年龄对患者健康状况进行分层。

研究的共同主要终点是24个月的HRQOL变化及5年的同侧乳腺癌复发率（IBTR）。HRQOL通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷的30项核心模块（EORTC QLQ-C30）中的全球健康状况（GHS）量表进行评估。本次分析报告了至少152例患者完成24个月HRQOL评估后的预设的中期分析结果。

研究结果

01

基线特征

2021年3月4日-2024年6月14日，研究共纳入734例患者，其中731例患者被随机分配接受放疗（n=365）或内分泌治疗（n=366）。本分析纳入了放疗组中的104例和内分泌治疗组中的103例患者（图1）。

图1. 试验路径

中位随访时间为23.9个月（IQR 22.9~24.2）。患者主要为白人（99%，204例/207例），两组的年龄分布相似，70-79岁患者151例（73%），≥80岁患者56例（27%）。放疗组和内分泌治疗组的中位年龄分别为77.5岁（IQR 73.0~80.0）和74.0岁（IQR 72.0~80.0）。G8评分在组间平衡，83例（40%）≤14分，124例（60%）＞14分。放疗组中，PBI患者88例（85%），WBI患者16例（15%）。所有患者均采用外束放疗，无间质近距离放疗。最常见的组织学类型是浸润性导管癌（放疗组92/104例，88%；内分泌治疗组80/103例，77%），其他基线特征见表1。

表1. 基线特征

02

HRQOL结果

EORTC QLQ-C30问卷的GHS结果显示，放疗组和内分泌治疗组在24个月内的变化轨迹不同：

基线时，内分泌治疗组的平均GHS评分（75.5[SD 19.3]）略高于放疗组（71.9[SD 19.1]）。

随着时间推移，内分泌治疗组的GHS下降更为明显；在随访24个月时，内分泌治疗组的GHS平均评分降至62.7（SD 23.2），较基线平均变化为-10.0（95% CI -15.92~ -4.08），而放疗组的GHS评分保持相对稳定，为70.7（SD 20.4），平均变化为-1.01（95% CI -5.17~2.97）（图2）。

图2.患者报告结果评分：基线至24个月的平均变化

经年龄调整和G8评分调整的GHS随时间变化分析显示，放疗组和内分泌治疗组之间存在显著差异。在24个月时，放疗组的GHS与基线的调整平均变化为-3.40（95% CI -7.82~1.03；p=0.13），而内分泌治疗组为-9.79（95% CI -14.45~ -5.13；p<0.0001）。校正后的平均差异为6.39（95% CI 0.14~12.65；p=0.045），表明放疗组在24个月时GHS维持较好（表2）。

表2. QLQ-C30与QLQ-BR45模块功能和症状量表的基线和组间比较的平均变化

放疗组和内分泌治疗组24个月EORTC QLQ-C30和QLQ-BR45量表的年龄调整和G8评分调整分析见图2和表2。

在QLQ-C30功能量表中，接受内分泌治疗的患者身体功能评分较基线有显著下降（-6.90，95% CI -10.80~ -3.00；p=0.0006），但组间差异无统计学意义（p=0.23）。相比内分泌治疗组（-3.86，95% CI -8.52~0.80；p=0.10），放疗组角色功能评分显著下降（-4.88，95% CI -9.27~ -0.49；p=0.030），但组间差异无统计学意义（p=0.75）。两组患者的认知功能评分均下降，放疗组为-5.49（95% CI -8.65~ -2.32；p=0.0008），内分泌治疗组为-7.55（95% CI -10.88~ -4.22；p<0.0001），两组间同样无显著性差异（p=0.36）。其余功能量表（情感和社会功能）与基线相比无变化，两组之间也无差异。QLQ-C30症状量表的结果见表2。虽然内分泌治疗组的一些症状（疲劳、呼吸困难、失眠）较基线有显著恶化，但两组之间无显著差异。

在QLQ-BR45功能量表上，放疗组的未来视角评分较基线有显著提高（7.02，95% CI 1.86~12.17；p=0.0080），但组间差异无统计学意义（平均差异6.16，95% CI -1.03~13.35；p=0.093）。在QLQ-BR45症状量表上，两组乳房症状评分较基线有相似的显著改善（p<0.0001），组间无显著差异（p=0.99）。与放疗组相比，内分泌治疗组全身副作用显著加重（平均差-3.66，95% CI -7.26~ -0.05；p=0.047）。内分泌治疗组的皮肤粘膜病症状也较基线显著恶化（6.94，95% CI 3.93~9.96；p<0.0001），放疗组则优势显著（p=0.038）。此外，内分泌治疗组报告的内分泌治疗相关症状较基线显著恶化（7.32，95% CI 4.16~10.48；p<0.0001），但组间差异无统计学意义（p=0.11）。其余功能量表（身体形象、性功能、乳房满意度）或其余症状量表（手臂症状、内分泌性症状）与基线相比无变化，组间无差异。

03

临床结果与安全性

两组均未观察到IBTR、局部复发或远处转移。放疗组有2例（2%）患者发生对侧乳腺癌，内分泌治疗组则有1例（1%）。放疗组4例（4%）患者死亡，内分泌治疗组2例（2%）患者死亡，但均与乳腺癌无关（表3）。

表3. 研究前24个月的不良事件（安全人群）和时间依赖性临床事件（意向治疗人群）总结

在安全人群（n=186）中，相较于内分泌治疗组（76/89例，85%），放疗组（65/97例，67%）的治疗相关不良事件发生率低，差异为18.4%（95% CI -30.2~ -6.2；表3）。两组间严重不良事件发生率相似（放疗组15例[15%]，内分泌治疗组13例[15%]），两组均无致死性治疗相关不良事件（表3）。放疗组无治疗相关严重不良事件。内分泌治疗组中，治疗引起的严重不良事件包括1例与治疗相关的4级关节痛（1%）。在内分泌治疗组，大多数患者接受芳香化酶抑制剂（79例[89%]）而非他莫昔芬（10例[11%]）；20例（22%）患者需要更换内分泌治疗，11例（12%）患者在研究期间因不良事件永久停止内分泌治疗。最常见的3-4级不良事件是关节痛（内分泌治疗组6/89例[7%]，放疗组0例）、盆腔器官脱垂（内分泌治疗组3例[3%]，放疗组0例）、疲劳、潮热、肌痛、骨痛和骨折（内分泌治疗组2例[2%]，放疗组0例；表4）。

表4. 安全性总结

04

研究结论

与放射治疗组相比，内分泌治疗组在24个月时的HRQOL降低幅度更大。虽然中期结果表明，放射治疗可能在保持低风险早期乳腺癌老年妇女的HRQOL方面更具优势，但仍需进一步的疾病控制结果和最终患者累积数据才能得出明确结论。

参考文献：

Meattini I, De Santis MC, Visani L, et al. Single-modality endocrine therapy versus radiotherapy after breast-conserving surgery in women aged 70 years and older with luminal A-like early breast cancer (EUROPA): a preplanned interim analysis of a phase 3, non-inferiority, randomised trial. The Lancet Oncology 2024 doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00661-2

编辑：Ryland

审校：KIKI

排版：Ryland

执行：KIKI

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