肺能否再生？上海六院《柳叶刀》子刊发文：干细胞移植为凶险呼吸病提供新解

如果把人体的肺部比作一块海绵，肺部吸氧就如同海绵吸水，而肺部纤维化就像变硬的海绵无法正常吸水、排水，正常肺泡逐渐被纤维性物质取代，导致肺组织变硬变厚，患者无法正常地吸气和吐气，进而出现持续咳嗽、呼吸困难等症状，严重时可致死亡。1月2日，上海交通大学医学院附属第六人民医院呼吸与危重症医学科任涛团队在《柳叶刀》子刊eBioMedicine发表研究论文，通过一种干细胞移植技术为难治呼吸系统疾病提供新思路。

该项工作首次对特发性肺纤维化（IPF）患者近端至远端气道上皮及其干/祖细胞的衰老特征作了全景描绘，更突破性地借助自主研发的气道上皮干细胞在体获取与体外扩增技术，为难治性IPF患者成功快速制备治疗用基底干细胞，并借助气管镜下输注实现细胞移植治疗，受试者治疗后肺功能和运动耐力均显著改善。此项研究历时8年，经历了技术研发、基础研究和临床转化全过程，为呼吸系统难治性疾病的治疗提供了新方法和新思路。

特发性肺纤维化（IPF）是一种常见的间质性肺病（ILD），尚无治愈手段，吡非尼酮和尼达尼布等抗纤维化治疗仅能延缓病情进展，疾病确诊后中位生存期仅2-3年。传统观点认为，IPF是一种以肺泡区域间质组织重塑和结构破坏为特征的器官纤维化。一旦特发性肺纤维化发展到中晚期，药物治疗没效果时，“肺移植”成为患者延长生命的最后一线希望，因此肺纤维化被称为肺部的隐秘“杀手”。

上海市第六人民医院任涛教授团队长期关注难治性呼吸系统疾病的诊疗以及成体肺再生技术的转化研究，研究中发现，IPF患者远端气道上皮衰老程度高于近端气道，小气道上皮留存有自我更新和分化功能正常的基底干细胞。

“小气道区域组织重塑引发的功能异常与IPF发生和疾病进展的关系愈发密切，气道结构变形以及终末气道上皮祖细胞耗竭已成为IPF的关键性和早期病变特征，并形成IPF潜在的治疗新靶点。”任涛教授介绍，研究团体借助终末期IPF患者肺组织标本、干细胞功能研究、精细肺切片技术、单细胞RNA测序和空转组学等技术，系统诠释了IPF患者的近端至远端不同节段气道上皮细胞构成以及祖细胞衰老特征，希望找到合适的技术实现气道功能性干/祖细胞筛选、扩增与补充替代，从而让组织干细胞与再生技术治疗IPF实现成功治疗转化。

本研究中，任涛研究团队从接受肺移植的终末期IPF患者的移除肺标本中解剖并分离获得完整的支气管-支气管树结构，涵盖近端到远端所有气道结构。研究者基于不同节段气道上皮干/祖细胞衰老特征，明确IPF患者第5级支气管气道上皮通过支气管镜下组织刷检方法，容易获得基底干细胞，通过特制培养基筛选、扩增出p63/Krt5/ITGA6/NGFR阳性表达的基底细胞，并借助体外实验和纤维化小鼠模型对扩增干细胞的功能、安全性及在抗纤维化效果进行前期验证。

在获取了干细胞移植治疗有效可靠的研究数据后，研究人员选取3名合并存在小气道功能障碍的IPF受试者，进行支气管下刷取基底干细胞、体外培养扩增以及经支气管镜下干细胞移植治疗，分别从肺功能、运动能力和影像学变化等多个维度评估自体基底干细胞移植治疗的效果。研究证实，3名接受自体干细胞移植的IPF患者均表现出显著的临床获益，肺容积和小气道功能改善尤为明显。

本研究验证了自体肺基底干细胞移植具有潜在的IPF治疗价值，为肺再生医学的临床转化增添新证据。未来几年，研究团队将进一步探索该技术在其他肺部疾病中的应用，期待为更多患者带来突破性治疗手段。

上海交通大学医学院附属第六人民医院任涛教授领衔并主导完成该项研究，上海市第六人民医院呼吸与危重症医学科单姗副主任医师、海南大学洪玥教授以及山东省立医院徐峰教授为本文共同通讯作者，上海交通大学医学院博士研究生刘泽豫、郑琦以及浙江大学附属第一医院李洲斌副主任医师为第一作者。本研究得到国家自然科学基金委、上海市申康发展中心及山东省自然科学基金的支持。